Die Mens Genoom Projek het aan die lig gebring dat ~1-2% van ons genoom maak funksionele proteïene terwyl die rol van die oorblywende 98-99% enigmaties bly. Navorsers het probeer om die raaisels rondom dieselfde te ontbloot en hierdie artikel werp lig op ons begrip van die rol en implikasies daarvan vir menslike gesondheid en siektes.
Vanaf die tyd dat die Mens Genoom Projek (HGP) is in April 2003 voltooi1, Daar is gedink dat deur die hele volgorde van te ken menslike genoom wat uit 3 biljoen basispare of 'letterpaar' bestaan, genoom sal 'n oop boek wees met behulp waarvan navorsers in staat sal wees om vas te stel presies hoe 'n komplekse organisme as 'n menslike werke wat uiteindelik sal lei tot die vind van ons geneigdheid tot verskeie soorte siektes, ons begrip van hoekom siektes voorkom verbeter en ook genesing daarvoor vind. Die situasie het egter baie verward geraak toe die wetenskaplikes slegs 'n deel daarvan kon ontsyfer (slegs ~1-2%) wat funksionele proteïene maak wat ons fenotipiese bestaan bepaal. Die rol van 1-2% van die DNS om funksionele proteïene te maak, volg die sentrale dogma van molekulêre biologie wat bepaal dat DNS eers gekopieer word om RNA te maak, veral mRNA deur 'n proses genaamd transkripsie gevolg deur die produksie van proteïen deur mRNA deur translasie. In die taal van die molekulêre bioloog is hierdie 1-2% van die menslike genoom kodes vir funksionele proteïene. Die oorblywende 98-99% word na verwys as 'rommel-DNS' of 'donker' saak' wat nie enige van die bogenoemde funksionele proteïene produseer nie en elke keer as 'n 'bagasie' gedra word a menslike wese word gebore. Ten einde die rol van die oorblywende 98-99% van die te verstaan genoom, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) projek2 is in September 2003 deur die Nasionale Mens Genoom Navorsingsinstituut (NHGRI).
Die bevindinge van die ENCODE-projek het daardie meerderheid van die donker aan die lig gebring saak'' bestaan uit niekoderende DNA-volgordes wat as noodsaaklike regulatoriese elemente funksioneer deur gene aan en af te skakel in verskillende tipe selle en op verskillende tydstip. Die ruimtelike en tydelike aksies van hierdie regulatoriese volgordes is steeds nie heeltemal duidelik nie, aangesien sommige van hierdie (regulatoriese elemente) baie ver weg van die geen geleë is waarop hulle inwerk, terwyl hulle in ander gevalle naby mekaar kan wees.
Die samestelling van sommige van die streke van menslike genoom was bekend selfs voor die bekendstelling van die Mens Genoom Projek in dat ~8% van die menslike genoom is afgelei van virale genome ingebed in ons DNA as menslike endogene retrovirusse (HERVs)3. Hierdie HERVs is betrokke by die verskaffing van aangebore immuniteit aan mense deur op te tree as regulerende elemente vir gene wat immuunfunksie beheer. Die funksionele betekenis van hierdie 8% is bevestig deur die bevindinge van die ENCODE-projek wat voorgestel het dat die meerderheid van die 'donker saak funksioneer as regulatoriese elemente.
Benewens die ENCODE-projekbevindinge, is 'n groot hoeveelheid navorsingsdata beskikbaar van die afgelope twee dekades wat 'n geloofwaardige regulatoriese en ontwikkelingsrol vir die 'donker' voorstel. saak'. Met behulp van Genoom-wye assosiasie studies (GWAS), is dit geïdentifiseer dat die meerderheid van die nie-koderende streke van DNA geassosieer word met algemene siektes en eienskappe4 en variasies in hierdie streke funksioneer om die aanvang en erns van 'n groot aantal komplekse siektes soos kankers, hartsiektes, breinafwykings, vetsug, en vele ander te reguleer5,6. Die GWAS-studies het ook aan die lig gebring dat die meerderheid van hierdie nie-koderende DNA-volgordes in die genoom getranskribeer word (omgeskakel na RNA vanaf DNA, maar nie vertaal nie) in nie-koderende RNA's en versteuring van hul regulering lei tot effekte wat differensiële siektes veroorsaak.7. Dit dui op die vermoë van nie-koderende RNA's om 'n regulerende rol in die ontwikkeling van die siekte te speel8.
Verder bly sommige van die donker materie as nie-koderende DNA en funksioneer op 'n regulerende wyse as versterkers. Soos die woord aandui, funksioneer hierdie versterkers deur die uitdrukking van sekere proteïene in die sel te verbeter (verhoog). Dit is getoon in 'n onlangse studie waar die versterker-effekte van 'n nie-koderende DNS-gebied pasiënte vatbaar maak vir komplekse outo-immuun en allergiese siektes soos inflammatoriese dermsiekte9,10, wat lei tot die identifisering van 'n nuwe potensiële terapeutiese teiken vir die behandeling van inflammatoriese siektes. Die versterkers in die 'donker materie' is ook by breinontwikkeling geïmpliseer waar die studies op muise getoon het dat die verwydering van hierdie streke tot abnormaliteite in breinontwikkeling lei.11,12. Hierdie studies kan ons dalk help om die komplekse neurologiese siektes soos Alzheimer's en Parkinson's beter te verstaan. Daar is ook getoon dat 'Donker materie' 'n rol speel in die ontwikkeling van bloedkanker13 soos chroniese myelositiese leukemie (CML) en chroniese limfositiese leukemie (CLL).
Dus verteenwoordig 'donker materie' 'n belangrike deel van die menslike genoom as wat voorheen besef is en het direkte invloede menslike gesondheid deur 'n regulerende rol te speel in die ontwikkeling en aanvang van menslike siektes soos hierbo beskryf.
Beteken dit dat die hele 'donker materie' óf in nie-koderende RNA's getranskribeer word óf 'n versterkerrol speel as nie-koderende DNA deur op te tree as regulatoriese elemente wat verband hou met aanleg, aanvang en variasies in die verskillende siektes wat veroorsaak mense? Die studies wat tot dusver gedoen is, toon 'n sterk oorwig vir dieselfde en meer navorsing in die komende jare sal ons help om die funksie van die hele 'donker materie' presies te omlyn, wat sal lei tot die identifisering van nuwe teikens in die hoop om genesing te vind vir die aftakelende siektes wat die mensdom aantas.
***
Verwysings:
1. "Voltooiing van menslike genoomprojek: gereelde vrae". Nasionale Mens Genoom Navorsingsinstituut (NHGRI). Aanlyn beskikbaar by https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Toegang op 17 Mei 2020.
2. Smith D., 2017. Die geheimsinnige 98%: Wetenskaplikes kyk om lig op die 'donker genoom' te skyn. Aanlyn beskikbaar by https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Toegang op 17 Mei 2020.
3. Soni R., 2020. Mense en virusse: 'n Kort geskiedenis van hul komplekse verhouding en implikasies vir COVID-19. Scientific European Geplaas 08 Mei 2020. Aanlyn beskikbaar by https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Toegang op 18 Mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Sistematiese lokalisering van algemene siekte-geassosieerde variasie in regulatoriese DNA. Wetenskap. 2012 7 Sep;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. 'n Katalogus van gepubliseerde genoomwye assosiasiestudies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potensiële etiologiese en funksionele implikasies van genoomwye assosiasie lokusse vir menslike siektes en eienskappe. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St Laurent G, Vyatkin Y, en Kapranov P. Donker materie RNA verlig die legkaart van genoomwye assosiasiestudies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Die ontbloot van die rol van genomiese "donker materie" in menslike siektes. J Clin Belê. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Die Babraham Institute 2020. Ontbloot hoe 'donker materie'-streke van die genoom inflammatoriese siektes beïnvloed. Geplaas 13 Mei 2020. Aanlyn beskikbaar by https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Toegang op 14 Mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. 'n Distale versterker met risiko lokus 11q13.5 bevorder onderdrukking van kolitis deur Treg-selle. Natuur (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultrabewaarde versterkers word benodig vir normale ontwikkeling. Sel 172, Uitgawe 3, P491-499.E15, 25 Januarie 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Donker materie' DNA beïnvloed breinontwikkeling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Donker materie maak saak: Diskriminering van subtiele bloedkankers met behulp van die donkerste DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
