Die Menslike Genoomprojek het aan die lig gebring dat ~1-2% van ons genoom funksionele proteïene maak, terwyl die rol van die oorblywende 98-99% steeds raaiselagtig bly. Navorsers het probeer om die geheime rondom dit te ontrafel en hierdie artikel werp lig op ons begrip van die rol en implikasies daarvan vir menslike gesondheid en siektes.
Van die tyd dat die Menslike Genoomprojek (HGP) in April 2003 voltooi is1 , is daar gedink dat deur die hele volgorde van die menslike genoom te ken, wat uit 3 miljard basispare of 'letterpaar' bestaan, die genoom 'n oop boek sou wees waarmee navorsers presies sou kon vasstel hoe 'n komplekse organisme as mens werk, wat uiteindelik sou lei tot die vind van ons geneigdheid tot verskillende soorte siektes, ons begrip van waarom siektes voorkom, en die vind van genesing daarvoor. Die situasie het egter baie verwarrend geword toe die wetenskaplikes slegs 'n deel daarvan (slegs ~1-2%) kon ontsyfer, wat funksionele proteïene maak wat ons fenotipiese bestaan bepaal. Die rol van 1-2% van die DNS om funksionele proteïene te maak, volg die sentrale dogma van molekulêre biologie wat bepaal dat DNS eers gekopieer word om RNS te maak, veral mRNA, deur 'n proses genaamd transkripsie, gevolg deur die produksie van proteïene deur mRNA deur translasie. In die taal van die molekulêre bioloog kodeer hierdie 1-2% van die menslike genoom vir funksionele proteïene. Die oorblywende 98-99% word na verwys as 'rommel-DNS' of 'donker materie ' wat geeneen van die bogenoemde funksionele proteïene produseer nie en elke keer as 'n mens gebore word, as 'bagasie' gedra word. Om die rol van die oorblywende 98-99% van die genoom te verstaan , is ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) projek 2 in September 2003 deur die Nasionale Menslike Genoomnavorsingsinstituut (NHGRI) van stapel gestuur .
Die bevindinge van die ENCODE-projek het aan die lig gebring dat die meerderheid van die donker materie '' bestaan uit nie-koderende DNS-reekse wat as noodsaaklike regulatoriese elemente funksioneer deur gene aan en af te skakel in verskillende tipes selle en op verskillende tye. Die ruimtelike en temporale aksies van hierdie regulatoriese reekse is nog nie heeltemal duidelik nie, aangesien sommige van hierdie (regulatoriese elemente) baie ver van die geen waarop hulle inwerk, geleë is, terwyl hulle in ander gevalle naby mekaar kan wees.
Die samestelling van sommige van die streke van die menslike genoom was selfs voor die bekendstelling van die Menslike Genoomprojek bekend , aangesien ~8% van die menslike genoom afgelei is van virale genome wat in ons DNS ingebed is as menslike endogene retrovirusse (HERV's) 3. Hierdie HERV's is geïmpliseer in die verskaffing van aangebore immuniteit aan mense deur op te tree as regulerende elemente vir gene wat immuunfunksie beheer. Die funksionele betekenis van hierdie 8% is bevestig deur die bevindinge van die ENCODE-projek wat daarop dui dat die meerderheid van die 'donker materie ' as regulerende elemente funksioneer.
Benewens die ENCODE-projekbevindinge, is 'n groot hoeveelheid navorsingsdata beskikbaar uit die afgelope twee dekades wat 'n geloofwaardige regulatoriese en ontwikkelingsrol vir die 'donker materie ' aandui. Deur gebruik te maak van genoomwye assosiasiestudies (GWAS) is geïdentifiseer dat die meerderheid van die nie-koderende streke van DNS geassosieer word met algemene siektes en eienskappe 4 en variasies in hierdie streke funksioneer om die aanvang en erns van 'n groot aantal komplekse siektes soos kankers, hartsiektes, breinafwykings, vetsug, en vele ander 5,6 te reguleer . Die GWAS-studies het ook aan die lig gebring dat die meerderheid van hierdie nie-koderende DNS-reekse in die genoom getranskribeer word (omgeskakel word na RNS van DNS, maar nie vertaal word nie) in nie-koderende RNS'e en dat versteuring van hul regulering lei tot differensiële siekteveroorsakende effekte 7. Dit dui op die vermoë van nie-koderende RNS'e om 'n regulatoriese rol in die ontwikkeling van die siekte 8 te speel.
Verder bly sommige van die donker materie as nie-koderende DNS en funksioneer op 'n regulatoriese wyse as versterkers. Soos die woord aandui, funksioneer hierdie versterkers deur die uitdrukking van sekere proteïene in die sel te verbeter (verhoog). Dit is getoon in 'n onlangse studie waar die versterker-effekte van 'n nie-koderende streek van DNS pasiënte vatbaar maak vir komplekse outo-immuun- en allergiese siektes soos inflammatoriese dermsiekte 9,10 , wat lei tot die identifisering van 'n nuwe potensiële terapeutiese teiken vir die behandeling van inflammatoriese siektes. Die versterkers in die 'donker materie' is ook geïmpliseer in breinontwikkeling waar die studies op muise getoon het dat die verwydering van hierdie streke lei tot abnormaliteite in breinontwikkeling 11,12 . Hierdie studies kan ons help om die komplekse neurologiese siektes soos Alzheimer's en Parkinson's beter te verstaan. Daar is ook getoon dat 'donker materie' 'n rol speel in die ontwikkeling van bloedkanker 13 soos chroniese mielositiese leukemie (CML) en chroniese limfositiese leukemie (CLL).
Dus verteenwoordig 'donker materie' 'n belangrike deel van die menslike genoom as wat voorheen besef is en beïnvloed dit direk menslike gesondheid deur 'n regulerende rol te speel in die ontwikkeling en aanvang van menslike siektes soos hierbo beskryf.
Beteken dit dat die hele 'donker materie' óf getranskribeer word in nie-koderende RNA's óf 'n versterkerrol speel as nie-koderende DNS deur op te tree as regulatoriese elemente wat verband hou met predisposisie, aanvang en variasies in die verskillende siektes wat mense teister ? Die studies wat tot dusver uitgevoer is, toon 'n sterk oorwig hiervoor, en meer navorsing in die komende jare sal ons help om die funksie van die hele 'donker materie' presies te definieer, wat sal lei tot die identifisering van nuwe teikens in die hoop om genesing te vind vir die aftakelende siektes wat die mensdom teister.
***
Verwysings:
1. “Voltooiing van die Menslike Genoomprojek: Gereelde Vrae”. Nasionale Menslike Genoomnavorsingsinstituut (NHGRI). Beskikbaar aanlyn by https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Toegang verkry op 17 Mei 2020.
2. Smith D., 2017. Die geheimsinnige 98%: Wetenskaplikes wil lig werp op die 'donker genoom'. Beskikbaar aanlyn by https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Toegang verkry op 17 Mei 2020.
3. Soni R., 2020. Mense en Virusse: 'n Kort Geskiedenis van Hul Komplekse Verhouding en Implikasies vir COVID-19. Scientific European Geplaas 08 Mei 2020. Beskikbaar aanlyn by http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Toegang verkry op 18 Mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Sistematiese lokalisering van algemene siekte-geassosieerde variasie in regulatoriese DNS. Wetenskap. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. 'n Katalogus van Gepubliseerde Genoomwye Assosiasiestudies. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potensiële etiologiese en funksionele implikasies van genoomwye assosiasie-loci vir menslike siektes en eienskappe. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, en Kapranov P. Donker materie RNA verlig die raaisel van genoomwye assosiasiestudies. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Ontdekking van die rol van genomiese "donker materie" in menslike siektes. J Clin Invest. 2012; 122(5) :1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Die Babraham Instituut 2020. Ontdekking van hoe 'donker materie'-streke van die genoom inflammatoriese siektes beïnvloed. Geplaas 13 Mei 2020. Beskikbaar aanlyn by https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Toegang verkry op 14 Mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. 'n Distale versterker by risiko-lokus 11q13.5 bevorder onderdrukking van kolitis deur Treg-selle. Nature (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Ultra-gekonserveerde versterkers word benodig vir normale ontwikkeling. Sel 172, Uitgawe 3, P491-499.E15, 25 Januarie 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. 'Donker materie'-DNS beïnvloed breinontwikkeling DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Donkermaterie: Onderskei tussen subtiele bloedkankers met behulp van die donkerste DNS DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
