Ontdekking van 'n nuwe menslike proteïen wat as RNA-ligase funksioneer: eerste verslag van sulke proteïen in hoër eukariote 

RNA-ligases speel 'n belangrike rol in RNA-herstel, en handhaaf daardeur RNA-integriteit. Enige wanfunksie in RNA herstel in mense blyk geassosieer te word met siektes soos neurodegenerasie en kanker. Ontdekking van 'n roman menslike proteïen (C12orf29 op chromosoom 12) as 'n RNA-ligase, het dus relevansie in die ontwikkeling van nuwe behandelings vir sulke siektes. Navorsers het voorgestel om dit te noem proteïen as Homo sapiens RNA-ligase (HsRnl).  

Ligase is 'n ensiem wat die binding of afbinding van twee nukleïensuurmolekules kataliseer tipies via hidrolise. Byvoorbeeld, DNA-ligase fasiliteer aansluiting van DNA stringe deur die vorming van fosfodiesterbinding te kataliseer en speel daardeur 'n sleutelrol om genoomintegriteit te handhaaf tydens die proses van DNA-replikasie, -rekombinasie en herstel deur die hele lewensduur van die organisme. Net so, RNA ligase kataliseer die vorming van fosfodiesterbindings tussen 3'-OH en 5'-P groepe van RNA molekules. Dit speel dus 'n sleutelrol in RNA herstel en handhawing van sellulêre fiksheid.  

Die ontdekking van C12orf29 het gebeur tydens die identifisering van AMPylated (Adenosien Mono Fosforylated) proteïene via chemiese proteomika-benadering¹. AMPilering behels kovalente aanhegting van AMP aan proteïen sykettings via fosfodiesterbindings waarin ATP as 'n mede-substraat optree. Die proteïen is 37 kDa groot en bestaan ​​uit 325 aminosure. Verbasend genoeg is dit hoogs bewaar in hoër eukariote maar afwesig in laer eukariote soos gis. Funksionele analise het getoon dat dit 5'-3' besit RNA ligase aktiwiteit. Mutasie-analise het aan die lig gebring dat veranderinge in sekere residue wat verwys na mutasies D59N, R77L, E123D en K263N gevind is by pasiënte wat onderskeidelik aan slokdarm-plaveiselkarsinoom, glioblastoom, chroniese limfositiese leukemie en ovariale sereuse sistedenokarsinoom ly. Al die bogenoemde 3 mutasies behalwe E123D lei tot verswakte RNA afbinding. 

Klop uit C12orf29 in HEK293 (menslike embrioniese nier) selle lei tot kwesbaarheid van selle teenoor reaktiewe suurstofspesies wat daarop dui dat hierdie proteïen speel 'n belangrike rol in die herstel van beskadigde RNA veroorsaak deur die generering van reaktiewe suurstofspesies¹. Identifikasie van hierdie roman proteïenmet die naam van HsRnl (Homo sapiens RNA ligase), het verskeie implikasies in die ontwikkeling van nuwe terapeutika as inkorting van RNA herstel in mense word geassosieer met die aanvang van verskeie siektes soos neurodegenerasie en kanselleerr^{2, 3}. 

*** 

Verwysings: 

1. Yuan Y., et al 2022. A menslike RNA ligase wat via outo- en werk RNA-AMPilering. bioRxiv voordruk. Geplaas 19 Augustus 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. RNA-skade in biologiese konflikte en die diversiteit van reaksie RNA herstel stelsels. Nukleïensure Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Hoe hanteer selle RNA skade en die gevolge daarvan? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***