Anti-malaria-entstowwe: Sal nuutgevonde DNA-entstoftegnologie die toekomstige kursus beïnvloed?

Die ontwikkeling van entstof teen malaria was een van die grootste uitdagings voor die wetenskap. Mosquirix^TM , 'n entstof teen malaria is onlangs deur die WGO goedgekeur. Alhoewel die doeltreffendheid van hierdie entstof ongeveer 37% is, is dit tog 'n groot stap vorentoe, want dit is die eerste keer dat enige anti-malaria-entstof die dag sien. Onder die ander anti-malaria-entstofkandidate, die DNA entstowwe wat adenovirus as 'n uitdrukkingsvektor gebruik, met moontlikheid om voorsiening te maak vir veelvuldige malaria-antigene, blyk groot potensiaal te hê, aangesien die tegnologie wat gebruik word onlangs bewys het dat dit waardig is in die geval van Oxford/AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) entstof teen COVID-19.  

entstowwe teen malaria het geblyk 'n uitdaging te wees as gevolg van die komplekse lewensgeskiedenis van die parasiet wat verskillende ontwikkelingstadia met in die gasheer vertoon, uitdrukking van 'n groot aantal verskillende proteïene in verskillende stadiums, 'n ingewikkelde wisselwerking tussen parasietbiologie en gasheerimmuniteit, tesame met die gebrek aan voldoende hulpbronne en 'n gebrek aan doeltreffende globale samewerking as gevolg van die siektevoorkoms in meestal derdewêreldlande. 

Daar is egter 'n paar pogings aangewend om 'n doeltreffende entstof teen hierdie verskriklike siekte te genereer en te ontwikkel. Al hierdie is geklassifiseer as pre-eritrosities entstowwe aangesien hulle die sporosoïetproteïen betrek en die parasiet teiken voordat dit die lewerselle binnedring. Die eerste om te ontwikkel was 'n straling-verswakte Plasmodium falciparum sporozoiet (PfSPZ) entstof¹ wat beskerming teen sou bied P. falciparum infeksie in malaria-naïewe volwassenes. Dit is ontwikkel deur GSK en die Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) in die middel 1970's, maar het nie die lig gesien nie aangesien daar geen noemenswaardige entstofdoeltreffendheid getoon is nie. Die onlangse Fase 2-proewe wat by 336 babas van 5-12 maande uitgevoer is om die veiligheid, verdraagsaamheid, immunogenisiteit en doeltreffendheid van die PfSPZ-entstof by babas in 'n hoë-oordrag te bepaal malaria omgewing in die weste van Kenia (NCT02687373)², het ook soortgelyke resultate getoon dat alhoewel daar 'n dosisafhanklike toename in teenliggaamresponse op 6 maande in die laagste- en hoogste dosisgroepe was, die T-selreaksies onopspoorbaar was oor alle dosisgroepe. Weens die afwesigheid van beduidende entstofdoeltreffendheid, is besluit om nie hierdie entstof in hierdie ouderdomsgroep te volg nie. 

Nog 'n entstof wat deur GSK en WRAIR in 1984 ontwikkel is, is die RTS,S-entstof, genaamd Mosquirix^TM wat die sporosoïetproteïen teiken en die eerste entstof is wat 'n Fase 3-proef ondergaan het³ en die eerste een wat in roetine-immuniseringsprogramme in malaria-endemiese gebiede geassesseer is. Die resultate van hierdie proef toon dat onder kinders van 5-17 maande wat 4 dosisse RTS,S-entstof ontvang het, die doeltreffendheid teen malaria 36% was oor 4 jaar van opvolg. Die RTS,S bevat R, wat verwys na 'n sentrale herhalingsgebied, 'n enkele hoogs-gekonserveerde tandem herhaling tetrapeptied NANP, T verwys na die T-limfosiet epitope Th2R en Th3R. Die gekombineerde RT-peptied is geneties saamgesmelt met die N-terminaal van Hepatitis B oppervlakantigeen (HBsAg), die "S" (Oppervlak) streek. Hierdie RTS word dan mede-uitgedruk in gisselle om virusagtige deeltjies te lewer wat beide sporosoïetproteïen (R-herhalingsgebied met T) en S op hul oppervlak vertoon. 'n Tweede "S"-gedeelte word uitgedruk as 'n ongefuseerde HBsAg wat spontaan saamsmelt met die RTS-komponent, vandaar die naam RTS,S.  

Nog 'n entstof waarteen ontwikkel is malaria is die DNA-Advertensie-entstof wat menslike gebruik adenovirus om die sporosoïetproteïen en 'n antigeen (apikale membraanantigeen 1) uit te druk⁴. Die fase 2-proewe is voltooi op 82 deelnemers aan 'n Fase 1-2 nie-gerandomiseerde oop-etiket proef om die veiligheid, immunogenisiteit en doeltreffendheid van hierdie entstof in gesonde Malaria-Naïewe volwassenes in die VSA. Die hoogste steriele immuniteit teen malaria na immunisering met hierdie adenovirus-gebaseerde subeenheid-entstof was 27%.  

In 'n ander studie is menslike adenovirus verander na sjimpansee-adenovirus en 'n ander antigeen, TRAP (trombospondien-verwante kleefproteïen) is saamgesmelt met sporosoïetproteïen en apikale membraanantigeen om beskerming te verbeter⁵. Die entstofreaksie in hierdie drie antigeen sub-eenheid entstof was 25% in vergelyking met –2% in die twee sub-eenheid entstof wanneer dit vergelyk word.  

Bogenoemde studies dui daarop dat die gebruik van DNA adenovirus-gebaseerde multi-subeenheid entstowwe kan beter beskerming bied (soos hierbo genoem) en ook soos die geval is in studie wat getoon is met die onlangse Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019-entstof teen COVID-19 wat geneties gemanipuleerde adenovirus as 'n vektor gebruik om spikeproteïen as antigeen uit te druk. Hierdie tegnologie kan uitgebuit word om veelvuldige proteïenteikens uit te druk om die te teiken malaria parasiet voordat dit die lewerselle besmet. Die huidige goedgekeurde WGO-entstof gebruik 'n ander tegnologie. Die tyd sal egter leer wanneer ons 'n doeltreffende malaria-entstof sal kry wat vir die siektelas van die Afrika- en Suid-Asiatiese lande kan sorg om die wêreld toe te laat om hierdie dodelike siekte te oorkom. 

*** 

Verwysings:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Immunisering van die mens teen sporosiet-geïnduseerde falciparum malaria. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Veiligheid, immunogenisiteit en doeltreffendheid van PfSPZ-entstof teen malaria by babas in Wes-Kenia: 'n dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-beheerde fase 2-proef. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01-entstof (Mosquirix™): 'n oorsig. Mens entstowwe & Immunoterapeutika. Volume 16, 2020 – Uitgawe 3. Aanlyn gepubliseer: 22 Okt 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. DNA Prime/Adenovirus Boost Malaria-entstofkodering P. falciparum CSP en AMA1 Induseer Steriele Beskerming Geassosieer met Sel-Bemiddelde Immuniteit. PLOS Een. Gepubliseer: 14 Februarie 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., et al 2021. 'n Drie-antigeen Plasmodium falciparum DNA prime-Adenovirus hupstoot malaria-entstofregime is beter as 'n twee-antigeen-regime en beskerm teen beheerde menslike malaria-infeksie by gesonde malaria-naïewe volwassenes. PLOS Een. Gepubliseer: 8 September 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***