Drie adenovirusse wat as vektore gebruik word om COVID-19-entstowwe te vervaardig, bind aan plaatjiefaktor 4 (PF4), 'n proteïen wat betrokke is by die patogenese van stollingsversteurings.
Adenovirus-gebaseerde COVID-19 entstowwe soos Oxford/AstraZeneca se ChAdOx1 gebruik die verswakte en geneties gemodifiseerde weergawe van gewone verkoue virus adenovirus ('n DNA virus) as vektor vir die uitdrukking van virale proteïen van nuwe koronavirus nCoV-2019 in die menslike liggaam. Die uitgedrukte virale proteïen dien op sy beurt as antigeen vir die ontwikkeling van aktiewe immuniteit. Die adenovirus wat gebruik word, is replikasie-onbevoeg, wat beteken dat dit nie in die menslike liggaam kan repliseer nie, maar as vektor bied dit 'n geleentheid vir vertaling van geïnkorporeerde geen wat vir Spike-proteïen (S) van nuwe kode kodeer corona1. Ander vektore soos mens adenovirus tipe 26 (HAdV-D26; gebruik vir Janssen COVID-entstof), en mens adenovirus tipe 5 (HAdV-C5) is ook gebruik om te genereer entstowwe teen SARS-CoV-2.
Oxford/AstraZeneca COVID-19-entstof (ChAdOx1 nCoV-2019) is effektief gevind in kliniese proewe en het goedkeuring deur die reguleerders in verskeie lande ontvang (dit het op 30 Desember 2020 deur MHRA in die VK goedkeuring gekry). Anders as die ander COVID-19-entstof (mRNA-entstof) wat in daardie tyd beskikbaar was, is gedink dat dit relatiewe voordeel in terme van berging en logistiek inhou. Kort voor lank het dit die stapelvoedsel-entstof geword in die stryd teen die pandemie wêreldwyd en het beduidende bydraes gelewer om mense wêreldwyd teen COVID-19 te beskerm.
Daar is egter 'n moontlike verband tussen AstraZeneca se COVID-19-entstof en bloedklont vermoed toe ongeveer 37 gevalle van seldsame bloedklonte (uit meer as 17 miljoen mense wat ingeënt is) in die EU en Brittanje aangemeld is. In die lig van hierdie moontlike newe-effek, daarna, Pfizer of Moderna se mRNA entstowwe aanbeveel is2 vir gebruik in diegene onder 30. Maar hoe seldsame stollingsversteurings soos trombositopeniesindroom (TTS), 'n toestand wat lyk soos heparien-geïnduseerde trombositopenie (HIT) wat gesien word by mense wat met AstraZeneca COVID-19-entstof toegedien is wat die ChAdOx1 (sjimpansee gebruik) adenovirus Y25) vektor veroorsaak word en die onderliggende meganisme betrokke, het onduidelik gebly.
’n Onlangse studie gepubliseer in Science Advances deur Alexander T. Baker et al. demonstreer dat die drie adenovirusse gebruik as vektore om SARS-CoV-2 te produseer entstowwe, bind aan plaatjiefaktor 4 (PF4), 'n proteïen wat betrokke is by die patogenese van HIT sowel as TTS.
Deur gebruik te maak van 'n tegniek bekend as SPR (Surface Plasmon Resonance), is getoon dat PF4 nie net met suiwer vektorpreparate van hierdie vektore bind nie, maar ook met entstowwe afgelei van hierdie vektore, met soortgelyke affiniteit. Hierdie interaksie is te wyte aan die teenwoordigheid van sterk elektropositiewe oppervlakpotensiaal in PF4 wat help om te bind aan die algehele sterk elektronegatiewe potensiaal op die adenovirale vektore. In die geval van toediening van die ChAdOx1 covid-entstof, kan die entstof wat in die spier ingespuit word in die bloedstroom lek, wat lei tot die vorming van ChAdOx1/PF4-kompleks soos hierbo beskryf. In seldsame gevalle herken die liggaam hierdie kompleks as vreemd virus en snellers vorming van PF4-teenliggaampies. Die vrystelling van PF4-teenliggaampies lei verder tot samevoeging van PF4, waardeur bloedklonte gevorm word, lei tot verdere komplikasies en in sekere gevalle die dood van die pasiënt. Dit het tot dusver gelei tot 73 sterftes uit die byna 50 miljoen entstofdosisse AstraZeneca-entstof wat in die VK gegee is.
Die TTS-effek wat gesien word, is meer prominent na die eerste dosis entstof eerder as die tweede dosis, wat daarop dui dat die anti-P4-teenliggaampies dalk nie langdurig is nie. Die ChAdOx-1/PF4-kompleks word geïnhibeer deur die teenwoordigheid van heparien wat 'n sleutelrol in HIT speel. Heparien bind aan veelvuldige kopieë van die P4-proteïen en vorm aggregate met anti-P4-teenliggaampies wat plaatjieaktivering stimuleer en uiteindelik tot bloedklonte lei.
Hierdie seldsame lewensgevaarlike gebeurtenisse dui daarop dat dit nodig is om die vervoerder te ontwerp virusse op so 'n wyse, om enige interaksies met sellulêre proteïene te vermy wat kan lei tot SAR'e (Severe Adverse Reactions), en sodoende tot die dood van die pasiënt lei. Verder kan daar gekyk word na alternatiewe strategieë om te ontwerp entstowwe gebaseer op proteïen sub-eenhede eerder as DNA.
***
Bronne:
- Oxford/AstraZeneca COVID-19-entstof (ChAdOx1 nCoV-2019) doeltreffend en goedgekeur bevind. Wetenskaplike Europese. Gepubliseer 30 Desember 2020. Beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Moontlike skakel tussen AstraZeneca se COVID-19-entstof en bloedklonte: Onder 30's moet Pfizer of Moderna se mRNA-entstof gegee word. Wetenskaplike Europese. Gepubliseer 7 April 2021. Beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Bakker AT, et al 2021. ChAdOx1 interaksie met CAR en PF4 met implikasies vir trombose met trombositopeniesindroom. Wetenskap vooruitgang. Vol 7, Uitgawe 49. Gepubliseer 1 Des 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
