MM3122: 'n Hoofkandidaat vir nuwe antivirale middel teen COVID-19

T MPRSS2 is 'n belangrike teiken vir die ontwikkeling van antivirale middels teen COVID-19. MM3122 is 'n leidende kandidaat wat belowende resultate in vitro en in diermodelle getoon het.

Die soektog na die ontdekking van nuwe antivirale middels teen COVID-19, 'n siekte wat die afgelope 2 jaar chaos veroorsaak het en die ekonomieë van verskeie lande in die wêreld in duie gestort het, is aan die gang. ACE2-reseptor en tipe 2 transmembraan serienproteases (TMPRSS2) verteenwoordig albei uitstekende teikens vir geneesmiddelontdekking, aangesien hulle albei virustoegang in longepiteelselle vergemaklik ^1. Die reseptorbindingsdomein (RBD) van die SARS-CoV-2- virusse heg homself aan die ACE2-reseptor en die TMPRSS2-proteïen help om die spyker (S)-proteïen van die virus te klief, waardeur virustoegang geïnisieer word en ook help om uit die immuunstelsel te ontsnap ^2. Hierdie oorsigartikel sal fokus op die rol en uitdrukking van TMPRSS2 in die menslike bevolking en waarom dit as 'n aantreklike terapeutiese teiken voordoen vir die ontwikkeling van inhibeerders en die ontwikkeling van MM3122 ³ , 'n nuwe middel wat as 'n TMPRSS2-inhibeerder optree.

TMPRSS2 behoort tot die serienproteasefamilie en is verantwoordelik vir verskeie patologiese en fisiologiese prosesse wat in die menslike liggaam plaasvind. TMPRSS2 kloof en aktiveer die SARS-CoV-2 Spike-proteïen tydens membraanfusie, waardeur virale toegang tot die gasheerselle versterk word. Studies het die genetiese verskille, geslagsverskille en uitdrukkingspatrone van TMPRSS2 gekoppel aan die vatbaarheid en erns van COVID-19 -siekte. Daar is getoon dat die TMPRSS2-aktiwiteit hoër was in die Italiaanse bevolking as die Oos-Asiatiese en Europese eweknieë, wat gelei het tot 'n hoër graad van mortaliteit en erns van COVID-19-siekte in Italië ^4. Daarbenewens neem die uitdrukking van TMPRSS2 toe met ouderdom, wat ouer mense meer kwesbaar maak vir COVID-19 ^5. 'n Ander studie het getoon dat hoër testosteroonvlakke gekoppel is aan verhoogde TMPRSS2-uitdrukking ¹ , waardeur die manlike bevolking meer kwesbaar is vir COVID-19 in teenstelling met vroue van die bejaarde ouderdomsgroep. Die hoër uitdrukking van TMPRSS2 is geïmpliseer in die ontwikkeling van prostaatkanker by mans ⁶.

Die ontwikkeling van MM3122 was gebaseer op rasionele, struktureel-gebaseerde geneesmiddelontwerp . Dit behoort tot die klas verbindings bekend as ketobensotiazole, wat struktureel verskillend is en verbeterde aktiwiteit toon bo die bestaande bekende inhibeerders soos Camostat en Nafamostat. MM3122 het 'n IC50 ₍ halfmaksimale inhiberende konsentrasie) van 340 pM (pikomolêr) teen rekombinant-uitgedrukte TMPRSS2-proteïen gehad, en 'n EC50 _van 74 nM in die inhibering van sitopatiese effekte wat deur die SARS-CoV-2-virus in Calu-3-selle veroorsaak word ³ . Gebaseer op muisstudies, toon MM3122 uitstekende metaboliese stabiliteit en veiligheid en het 'n halfleeftyd van 8.6 uur in plasma en 7.5 uur in longweefsel. Hierdie eienskappe, tesame met die doeltreffendheid daarvan in vitro, maak MM3122 'n geskikte kandidaat vir verdere in vivo- evaluering, wat lei tot 'n belowende geneesmiddel vir die behandeling van COVID-19.

***

Verwysings:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetiese vatbaarheid van COVID-19: 'n sistematiese oorsig van huidige bewyse. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Selinskrywingsmeganismes van SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences Mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. 'n Nuwe klas TMPRSS2-inhibeerders blokkeer kragtig SARS-CoV-2 en MERS-CoV virale toetrede en beskerm menslike epiteellongselle. PNAS 26 Oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rol van genetiese variante en geenuitdrukking in die vatbaarheid en erns van COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Ouderdom en geslag verskille in ACE2 en TMPRSS2 uitdrukkings in mondelinge epiteelselle. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "'n Oorsig oor uitdrukking, patologiese rolle en inhibisie van TMPRSS2, die Serine Protease Verantwoordelik vir SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, artikel-ID 2706789, 9 bladsye, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***