MM3122: 'n Hoofkandidaat vir nuwe antivirale middel teen COVID-19

TMPRSS2 is 'n belangrike middel teiken om anti-virale middels teen COVID-19 te ontwikkel. MM3122 is 'n hoofkandidaat wat belowende resultate in vitro en in dieremodelle getoon het.  

Hunt is besig om 'n roman te ontdek anti-virale dwelms teen COVID-19, 'n siekte wat die afgelope 2 jaar verwoesting veroorsaak het en die ekonomieë van verskeie lande in die wêreld laat val het. ACE2-reseptor en tipe 2-transmembraan-serienproteases (TMPRSS2) verteenwoordig albei uitstekende teikens vir geneesmiddelontdekking, aangesien hulle albei die toegang van virus tot longepiteelselle vergemaklik¹. Die reseptor-bindende domein (RBD) van die SARS-COV-2 virusse heg homself aan die ACE2-reseptor en die TMPRSS2-proteïen help om die spike (S)-proteïen van die virus te splyt, waardeur virale toegang begin word en ook help om uit die immuunstelsel te ontsnap². Hierdie oorsigartikel sal fokus op die rol en uitdrukking van TMPRSS2 in die menslike bevolking en waarom dit as 'n aantreklike terapeutiese teiken vir die ontwikkeling van inhibeerders en ontwikkeling van MM3122 voorkom.³, n verhaal dwelm wat optree as 'n TMPRSS2-inhibeerder. 

TMPRSS2 behoort aan die lid van die serienproteasefamilie en is verantwoordelik vir verskeie patologiese en fisiologiese prosesse wat in die menslike liggaam plaasvind. TMPRSS2 klief en aktiveer die SARS-CoV-2 Spike-proteïen tydens membraansamesmelting, wat sodoende virale toegang tot die gasheerselle verhoog. Studies het die genetiese verskille, geslagsverskille en uitdrukkingspatrone van TMPRSS2 verbind met die vatbaarheid en erns van Covid-19 siekte. Daar is getoon dat die TMPRSS2-aktiwiteit hoër was in die Italiaanse bevolking as die Oos-Asiatiese en Europese eweknieë, wat gelei het tot 'n hoër graad van mortaliteit en erns van COVID-19-siekte in Italië⁴. Boonop neem uitdrukking van TMPRSS2 toe met ouderdom wat ouer mense meer kwesbaar maak vir COVID-19⁵. Nog 'n studie het getoon dat hoër testosteroonvlakke gekoppel is aan verhoogde TMPRSS2-uitdrukking¹, wat die manlike bevolking meer kwesbaar maak vir COVID-19 in teenstelling met vroue van die bejaarde ouderdomsgroep. Die hoër uitdrukking van TMPRSS2 is geïmpliseer in die ontwikkeling van prostaatkanker by mans⁶. 

Die ontwikkeling van MM3122 was gebaseer op rasionele strukturele gebaseer dwelm ontwerp. Dit behoort tot die klas verbindings bekend as ketobensotiasole, wat struktureel verskillend is en verbeterde aktiwiteit toon teenoor die bestaande bekende inhibeerders soos Camostat en Nafamostat. MM3122 het 'n IC gehad₅₀ (halfmaksimale inhiberende konsentrasie) van 340 pM (picomolêr) teen rekombinant uitgedrukte TMPRSS2-proteïen, en 'n EC₅₀ van 74 nM in die inhibering van sitopatiese effekte wat deur SARS-CoV-2-virus in Calu-3-selle veroorsaak word³. Gebaseer op muisstudies, toon MM3122 uitstekende metaboliese stabiliteit en veiligheid en het 'n halfleeftyd van 8.6 uur in plasma en 7.5 uur in die longweefsel. Hierdie eienskappe, tesame met sy doeltreffendheid in vitro, maak MM3122 'n geskikte kandidaat vir verdere in vivo evaluasie, wat lei tot 'n belowende geneesmiddel vir die behandeling van COVID-19. 

***

Verwysings:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetiese vatbaarheid van COVID-19: 'n sistematiese oorsig van huidige bewyse. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Selinskrywingsmeganismes van SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences Mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. 'n Nuwe klas TMPRSS2-inhibeerders blokkeer kragtig SARS-CoV-2 en MERS-CoV virale toetrede en beskerm menslike epiteellongselle. PNAS 26 Oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Rol van genetiese variante en geenuitdrukking in die vatbaarheid en erns van COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Ouderdom en geslag verskille in ACE2 en TMPRSS2 uitdrukkings in mondelinge epiteelselle. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "'n Oorsig oor uitdrukking, patologiese rolle en inhibisie van TMPRSS2, die Serine Protease Verantwoordelik vir SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, artikel-ID 2706789, 9 bladsye, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***