Kan Merck se Molnupiravir en Pfizer se Paxlovid, die twee nuwe anti-virale middels teen COVID-19 die einde van die pandemie bespoedig?

Molnupiravir, die wêreld se eerste mondelinge dwelm (goedgekeur deur MHRA, VK) teen COVID-19, tesame met opkomende middels soos Paxlovid en volgehoue ​​inentingsaksie, het die hoop laat ontstaan ​​dat die COVID-19-pandemie binnekort tot 'n einde kan kom en die lewe weer normaal kan word. molnupiravir (Lagevrio) is 'n breëspektrummiddel wat effektief is teen 'n menigte koronavirusse, insluitend VOC's (variante van kommer) as gevolg van sy werkingsmeganisme. Die belangrikste voordele van hierdie orale middels is dat dit die koste van intensiewe sorg van hospitalisasie verminder (aangesien hulle mondelings in nie-hospitaalopnames geneem kan word), waardeur die las op die gesondheidsorgstelsel en hulpbronne verminder word, en kliniese progressie van siekte tot erns stop. betyds geneem (binne vyf dae na die aanvang van die siekte) en sterftes voorkom, en is effektief teen 'n wye verskeidenheid koronavirusse, insluitend VOC's. 

Die COVID-19-pandemie het sedert Maart 5 meer as 2020 miljoen lewens geëis, met meer as 252 miljoen gevalle wêreldwyd en het 'n ongekende finansiële en ekonomiese las opgedoen.  

Die bekendstelling van noodmagtiging van entstowwe tesame met 'n super massiewe inentingstog het die sterftesyfer aansienlik verminder tot ongeveer 10% van wat tydens voor-inenting tye gesien is. Dit lyk egter nie of die pandemie naby die einde is nie, soos blyk uit die data wat in Tabel I genoem word.  

Trouens, dit lyk asof verskeie lande tans besig is met derde golf. COVID-19-gevalle regoor Europa het rekordvlakke begin bereik, wat die streek die episentrum van die pandemie maak. In die afgelope paar weke het Europa en Sentraal-Asië 'n toename van 6% en 12% onderskeidelik in die aantal COVID-19-gevalle gesien. Oor die afgelope maand het die streek 'n toename van meer as 55% in nuwe COVID-19-gevalle ondervind, wat 59% van alle gevalle wêreldwyd en 48% van gerapporteerde sterftes uitmaak.¹ Die situasie in Sentraal- en Oos-Europese lande soos Roemenië, Bulgarye, Oekraïne ens. is verder ingewikkeld as gevolg van lae inentingsopnames in vergelyking met Wes-Europa.  

Die situasie in die VSA is nog lank nie bevredigend nie. In China is daar mediaberigte van omheining van Beijing as voorsorgmaatreël teen uitbrake in verskeie provinsies binne die land. Ten spyte van die vlak van inenting wat behaal is, as hierdie huidige tendense enige aanduiding is, blyk daar geen waarborg te wees dat die res van die streke van die wêreld nie 'n situasie sal sien soortgelyk aan wat ons tans in Europa en Sentraal-Asië sien nie, in die nabye afsienbare toekoms. 

Met hierdie agtergrond kry die onlangse aankondigings van die bemoedigende resultate van kliniese proewe vir die twee nuwe antivirale pille (Merck se Molnupiravir en Pfizer se Paxlovid) teen COVID-19 en daaropvolgende vinnige goedkeuring van Molnupiravir in die VK betekenis as 'n nuwe mondelings beskikbare tweede lyn van beskerming (na inenting) vir onlangs gediagnoseerde gevalle teen progressie van die siekte simptome, en sodoende vereistes van hospitalisasie of selfs dood te voorkom.  

Huidige benaderings om die pandemie te hanteer  

Koronavirusse vertoon merkwaardige hoë koerse van foute tydens replikasie (as gevolg van 'n gebrek aan proeflees-nuklease-aktiwiteit van hul polimerases) wat ongekorrigeerd bly en ophoop om as bron van variasie op te tree. Meer die oordrag, meer die replikasiefoute en meer akkumulerende mutasies in die genoom, wat lei tot die evolusie van nuwe variante. Sosiale beperkings om oordrag te beperk is dus belangrik vir die voorkoming van nuwe gevalle sowel as vir die voorkoming van evolusie van nuwe variante. Inenting het verreweg groot belofte getoon in die voorkoming van siektesimptome en progressie tot erns, wat hospitalisasie vereis. In lande met hoë inentingsyfers, bv. die Verenigde Koninkryk, is sterftesyfers af tot ongeveer 10% van wat tydens vroeër golwe gesien is. Tog benodig 'n groot aantal mense hospitalisasie.  

Vir ligte tot ernstige gevalle is verskeie benaderings beproef. Matige ernstige gevalle vereis suurstofondersteuning, terwyl ernstige gevalle intubasie met intensiewe sorg vereis. Daar word gevind dat deksametasoon die mees koste-effektief is in ernstige gevalle van hospitalisasie. Die antivirale middel, remdesivir blyk doeltreffend maar duur te wees, en dit is dus onwaarskynlik dat dit 'n koste-effektiewe behandeling vir COVID-19 sal wees².  

Antivirale middels vir COVID-19 val in drie groepe (verwys na punt nr. 1 in Tabel II hierbo). Die eerste groep bestaan ​​uit middels soos Umifenovir (tans gebruik vir die behandeling van griep in Rusland en China) inhibeer toegang van virus in die menslike selle terwyl die tweede groep bestaan ​​uit virale RNA-remmers soos Remdesivir, Favipiravir en Molnupiravir dien as mededingende nukleosiedanaloog vir veroorsaak veelvuldige nie-sinmutasies (RNA-mutagenese), wat daardeur met virale replikasie inmeng. Die derde groep is virale protease-inhibeerders soos lopinavir/ritonavir, PF-07321332 en PF-07304814 wat virale protease-ensiem blokkeer en sodoende virusse in staat stel om nuwe virusse te maak, en sodoende virale lading verminder.  

Ten spyte van verskeie vorige episodes van epidemies van griep en twee onlangse uitbrake van koronavirus (2003-uitbreking in China toegeskryf aan SARS-CoV en MERS-uitbreking van 2012), het slegs een antivirale middel (Remdesivir) die lig gesien en kan van sommige wees help in die huidige pandemie, al is dit oorspronklik ontwikkel om Hepatitis C en Ebola te behandel. Remdesivir was behulpsaam met die behandeling van COVID-19-pasiënte met ernstige simptome in hospitaalomgewings, maar is baie duur en bied dus nie 'n bekostigbare koste-effektiewe behandeling nie. 

Die behoefte van die uur is middels wat die kliniese vordering van die nuwe gevalle van COVID-19 kan keer van geen simptome tot lig tot matig of ernstig, en sodoende die behoefte aan hospitalisasie tot die minimum beperk en COVID-verwante sterftes voorkom.  

Molnupiravir en PF-07321332, die twee antivirale middels toon belofte om kliniese vordering van asimptomatiese of ligte gevalle te stop  

Koronavirusse gebruik 'n RNA-afhanklike RNA-polimerase (RdRp) vir die replikasie en transkripsie van hul RNA-genoom wat maak dat RdRp 'n belangrike teiken is vir die antivirale middels teen koronavirusse⁴.  

Molnupiravir, 'n inhibeerder van virale RNA-polimerase, 'n mededingende nukleosiedanaloog in virale RNA-afhanklike RNA-polimerase, wat veelvuldige nie-sintuigmutasies veroorsaak, veroorsaak RNA-mutagenese. Dit verhoog die frekwensie van virale RNA-mutasies en benadeel SARS-CoV-2-replikasie. Dit inhibeer virale replikasie deur 'n meganisme bekend as 'dodelike mutagenese'. Molnupiravir ontwrig die getrouheid van SARS-CoV-2 genoomreplikasie en voorkom virale voortplanting deur foutakkumulasie te bevorder in 'n proses wat na verwys word as 'foutkatastrofe' ^4,5.  

Molnupiravir, ontwikkel deur Ridgeback therapeutics en MSD (Merck) as handelsnaam Lagevrio, is 'n pro-geneesmiddel van ß-D-N4-hydroxycytidine en daar is getoon dat dit virale replikasie 100,000 XNUMX-voudig verminder in muise wat ontwerp is om menslike longweefsel te hê⁶. In die geval van frette het molnupiravir nie net simptome verminder nie, maar ook gelei tot geen virusoordrag binne 24 uur⁶. Molnupiravir is goed verdra met geen beduidende nadelige gebeurtenisse in 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, eerste-in-mens-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van die geneesmiddel te evalueer, na orale toediening aan gesonde vrywilligers in 'n totaal van 130 vakke^7,8. In fase 2/3 kliniese proewe is gevind dat Lagevrio doeltreffend is om die risiko van hospitalisasie of dood vir volwassenes wat nie in die hospitaal in gevaar is nie met ligte tot matige COVID-19 met 50% te verminder.⁹. Lagevrio is dus die wêreld se eerste goedgekeurde antivirale middel wat mondelings eerder as binneaars geneem kan word. Dit is belangrik aangesien dit in 'n nie-hospitaalopset toegedien kan word, voordat COVID-19 tot 'n ernstige stadium gevorder het. Dit moet so gou as moontlik geneem word na 'n positiewe COVID-19-toets en binne vyf dae na simptome begin. Dit kan egter nie as 'n plaasvervanger vir inenting beskou word nie, daarom moet die inentingsaksie voortgaan. 

Paxlovid (PF-07321332) tree aan die ander kant op deur die inhibisie van virale protease SARS-CoV-2-3CL-protease, 'n ensiem wat die koronavirus moet repliseer. Dit word óf alleen óf in kombinasie met lae dosis ritonavir gebruik.  

Ritonavir is 'n MIV-protease-inhibeerder, word algemeen saam met ander protease-inhibeerders toegedien as deel van hoogs aktiewe antiretrovirale terapie vir MIV, aangesien dit lewermetabolisme van die vennootgeneesmiddel inhibeer.  

Gebaseer op 'n tussentydse ontleding van die Fase 2/3 EPIC-HR (Evaluering van Protease-inhibisie vir COVID-19 in hoërisiko-pasiënte)¹⁰ gerandomiseerde, dubbelblinde studie van nie-gehospitaliseerde volwasse pasiënte met COVID-19, wat 'n hoë risiko het om tot ernstige siekte te vorder, Paxlovid het 'n 89% vermindering in risiko van COVID-19-verwante hospitalisasie of dood getoon in vergelyking met placebo by pasiënte behandel binne drie dae na simptoomaanvang. Die newe-effekte wat met Paxlovid geassosieer word, was vergelykbaar met dié van placebo en baie lig in intensiteit. 

Nog 'n voordeel van Paxlovid is dat dit kragtige antivirale in vitro-aktiwiteit getoon het teen sirkulerende variante van kommer (VOC's), sowel as ander bekende koronavirusse. Paxlovid het dus potensiaal om as 'n terapeutiese middel vir verskeie tipes koronavirusinfeksies gebruik te word.  

Dit sal nie lank duur voordat ons die goedkeuring van Paxlovid sien nie, sowel as 'n terapeutiese middel in die stryd teen COVID-19. 

Terwyl Molnupiravir 'n nukleosiedanaloog is wat inmeng met virale RNA-replikasie, is Paxlovid 'n inhibeerder van 3CL-protease, 'n ensiem wat nodig is vir koronavirusreplikasie. 

Die hoofvrae wat vir beide hierdie orale antivirale middels geopper word, gaan oor hul doeltreffendheid, veiligheid, of hulle teen bestaande en opkomende variante sal werk of nie, ontwikkeling van weerstand teen hierdie middels en hul toeganklikheid vir armer lande.¹¹. Alhoewel beide Molnupiravir en Paxlovid goed vaar in antwoorde op die eerste drie vrae, sal dit belangrik wees om mense te ontleed wat nie op een van die middels reageer om virale weerstand uit te sluit nie en ook om mense met 'n swak immuunstelsel te monitor en dit toegedien word. middels vir COVID-19-behandeling. Afgesien van virale weerstand, sal die toeganklikheid van hierdie middels vir Derdewêreldlande 'n groot bedreiging inhou om die pandemie te verminder aangesien hierdie lande dalk nie dieselfde kan bekostig nie, bv. Molnupiravir-behandeling kos USD 700 per pasiënt terwyl dié van Paxlovid nog steeds gesien word, maar kan in dieselfde balpark wees. Nog 'n uitdaging kan dat die ryker en welvarende lande die dosisse vir hul eie bevolking kan begin opgaar, wat toegang vir almal moeilik maak. Selfs as 'n mens die middel (molnupiravir) aan armer lande beskikbaar stel, het hulle dalk nie die diagnostiese vermoë om pasiënte met molnupiravir vroeg in hul siekte te behandel nie, wanneer behandeling die doeltreffendste kan wees.¹². 

Nietemin lyk dit of hierdie twee nuwe anti-virale middels 'n groot potensiaal het in die behandeling van COVID-19 en kan help om die einde van die pandemie binnekort te bespoedig, wat COVID-19 as 'n endemiese siekte met geringe gevolge laat. 

***

Verwysings:  

1. WHO Europe 2021. Verklaring – Opdatering oor COVID-19: Europa en Sentraal-Asië weer in die episentrum van die pandemie. Geplaas 4 November 2021. Aanlyn beskikbaar na hierdie skakel  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Behandeling van matige tot ernstige respiratoriese COVID-19: 'n koste-nutsanalise. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirale behandeling van COVID-19: 'n Opdatering. Turk J Med Sci. 2021 Augustus 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Meganisme van molnupiravir-geïnduseerde SARS-CoV-2-mutagenese. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Gepubliseer: 11 Augustus 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: kodering vir katastrofe. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Gepubliseer: 13 September 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: 'n Spelveranderende mondelinge pil vir die behandeling van COVID-19. Wetenskaplike Europese. Gepubliseer 5 Mei 2021. Aanlyn beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W., et al 2021. Menslike veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van Molnupiravir, 'n nuwe breëspektrum orale antivirale middel met aktiwiteit teen SARS-CoV-2. Antimikrobiese middels en chemoterapie. Aanlyn gepubliseer 19 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 'n Ewekansige, dubbelblinde, placebo-beheerde, eerste-in-mens-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van EIDD-2801 te evalueer na mondelinge toediening aan gesonde vrywilligers. Borg: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04392219. Aanlyn beskikbaar by https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Toegang op 20 April 2021. 

9. UK Govt 2021. Persverklaring – Eerste orale antivirale middel vir COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), goedgekeur deur MHRA. Gepubliseer 4 November 2021. Aanlyn beskikbaar by https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Nuus – Pfizer se nuwe COVID-19 mondelinge antivirale behandelingskandidaat het die risiko van hospitalisasie of dood met 89% verminder in tussentydse ontleding van fase 2/3 EPIC-HR-studie. Geplaas 05 November 2021. Aanlyn beskikbaar na hierdie skakel 

11. Ledford H., 2021. COVID-antivirale pille: wat wetenskaplikes nog wil weet. Natuur Nuus Verduideliker. Gepubliseer 10 November 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Hoe antivirale pil molnupiravir vooruitgeskiet het in die COVID-dwelmjag. Natuurnuus. Gepubliseer 08 Oktober 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***