COVID-19 mRNA-entstof: 'n Mylpaal in wetenskap en 'n spelwisselaar in medisyne

Virale proteïene word as antigeen in die vorm van 'n entstof toegedien en die immuunstelsel van die liggaam vorm teenliggaampies teen die gegewe antigeen en bied dus beskerming teen enige toekomstige infeksie. Interessant genoeg is dit die eerste keer in die menslike geskiedenis dat die ooreenstemmende mRNA self gegee word in die vorm van 'n entstof wat die selmasjinerie gebruik vir uitdrukking/vertaling van die antigeen/proteïen. Dit omskep effektief selle van die liggaam in 'n fabriek vir die vervaardiging van antigeen, wat op sy beurt aktief verskaf immuniteit deur teenliggaampies te genereer. Daar is gevind dat hierdie mRNA-entstowwe veilig en effektief is in menslike kliniese proewe. En nou, die COVID-19 mRNA entstof BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) word volgens die protokol aan die mense toegedien. As die eerste behoorlik goedgekeurde mRNA-entstof, is dit 'n mylpaal in die wetenskap wat 'n nuwe era ingelui het medisyne en dwelmaflewering. Dit kan binnekort toepassing van die mRNA tegnologie vir kankerbehandeling, reeks entstowwe vir ander siektes, en dus moontlik die praktyk van medisyne verander en die farmaseutiese industrie in die toekoms geheel en al vorm.  

As 'n proteïen binne 'n sel nodig is vir die behandeling van 'n siek toestand of om as 'n antigeen vir die ontwikkeling van aktiewe immuniteit op te tree, moet daardie proteïen veilig in die sel in die ongeskonde vorm afgelewer word. Dit is steeds 'n opdraande taak. Kan die proteïen direk in die sel uitgedruk word deur die ooreenstemmende nukleïensuur (DNA of RNA) in te spuit, wat dan die sellulêre masjinerie vir uitdrukking gebruik? 

'n Groep navorsers het die idee van nukleïensuur-gekodeerde geneesmiddel uitgedink en vir die eerste keer in 1990 gedemonstreer dat direkte inspuiting van mRNA in na muisspier het gelei tot uitdrukking van gekodeerde proteïen in die spierselle⁽¹⁾. Dit het die moontlikheid van geen-gebaseerde terapeutika, sowel as geen-gebaseerde entstowwe, oopgemaak. Hierdie ontwikkeling is beskou as 'n ontwrigtende tegnologie waarteen toekomstige entstoftegnologieë gemeet sal word ⁽²⁾.

Die denkproses het vinnig verskuif van 'geen-gebaseerd' na 'mRNA-gebaseerde' inligtingoordrag omdat mRNA verskeie voordele in vergelyking met DNA aangesien mRNA nie in die genoom integreer nie (dus geen nadelige genomiese integrasie nie) en ook nie repliseer nie. Dit het slegs elemente wat direk benodig word vir die uitdrukking van proteïen. Rekombinasie tussen enkelstrengs RNA is skaars. Boonop disintegreer dit binne 'n paar dae binne die selle. Hierdie kenmerke maak mRNA meer geskik as 'n veilige en verbygaande inligtingdraende molekule om as vektor vir geen-gebaseerde entstofontwikkeling op te tree ⁽³⁾. Met vooruitgang in tegnologie wat veral verband hou met die sintese van gemanipuleerde mRNA's met regte kodes wat in die selle afgelewer kan word vir proteïenuitdrukking, het die omvang verder verbreed vanaf entstowwe tot terapeutiese middels. Die gebruik van mRNA het aandag begin kry as 'n geneesmiddelklas met potensiële toepassing in die gebiede van kankerimmunoterapieë, entstowwe vir aansteeklike siektes, mRNA-gebaseerde induksie van pluripotente stamselle, mRNA-ondersteunde aflewering van ontwerpernukleases vir genoomingenieurswese, ens. ⁽⁴⁾.  

Opkoms van mRNA-gebaseerde entstowwe en terapeutiese middels het verdere vullis gekry deur resultate van pre-kliniese proewe. Daar is gevind dat hierdie entstowwe kragtige immuunrespons teen aansteeklike siekteteikens in dieremodelle van griepvirus, Zika-virus, hondsdolheidvirus en ander ontlok. Belowende resultate is ook gesien deur die gebruik van mRNA in kanker kliniese proewe ⁽⁵⁾. Om die kommersiële potensiaal van die tegnologie te besef, het nywerhede groot N&O-beleggings in mRNA-gebaseerde entstowwe en middels gemaak. Byvoorbeeld, tot 2018 kan Moderna Inc. reeds meer as 'n miljard dollar belê het terwyl dit nog jare weg is van enige bemarkde produk ⁽⁶⁾. Ten spyte van gesamentlike pogings tot die gebruik van mRNA as 'n terapeutiese modaliteit in entstowwe vir aansteeklike siektes, kanker-immunoterapieë, behandeling van genetiese siektes en proteïenvervangingsterapieë, is die toepassing van mRNA-tegnologie beperk weens die onstabiliteit en geneigdheid tot degradasie deur nukleases. Chemiese modifikasie van mRNA het 'n bietjie gehelp, maar intrasellulêre aflewering het steeds 'n hindernis gebly, hoewel lipied-gebaseerde nanopartikels gebruik word om mRNA te lewer ⁽⁷⁾. 

Werklike dryfkrag vir die vooruitgang van mRNA-tegnologie vir terapeutika het gekom, met vergunning van ongelukkige situasie wat wêreldwyd aangebied is Covid-19 pandemie. Die ontwikkeling van veilige en doeltreffende entstof teen SARS-CoV-2 het die hoogste prioriteit vir almal geword. ’n Grootskaalse multisentriese kliniese proef is uitgevoer om die veiligheid en doeltreffendheid van COVID-19 mRNA-entstof BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) vas te stel. Die proef het op 10 Januarie 2020 begin. Na ongeveer elf maande se streng werk het die data van die kliniese studie bewys dat COVID-19 voorkombaar is deur inenting met BNT162b2. Dit het bewys van konsep gelewer dat mRNA-gebaseerde entstof beskerming teen infeksies kan bied. Die ongekende uitdaging wat deur die pandemie gestel is, het gehelp om te bewys dat 'n mRNA-gebaseerde entstof vinnig ontwikkel kan word, indien voldoende hulpbronne beskikbaar gestel word ⁽⁸⁾. Moderna se mRNA-entstof het verlede maand ook toestemming vir noodgebruik deur die FDA ontvang.

Beide die COVID-19 mRNA-entstowwe dit wil sê, BNT162b2 van Pfizer/BioNTech en Moderna's mRNA-1273 word nou gebruik om mense in te ent volgens die nasionale protokolle vir toediening van entstof ⁽⁹⁾.

Die sukses van twee Covid-19 mRNA (BNT162b2 van Pfizer/BioNTech en Moderna se mRNA-1273)-entstowwe in kliniese proewe en die daaropvolgende goedkeuring vir gebruik is 'n mylpaal in wetenskap en medisyne. Dit het 'n tot dusver onbewese, hoë potensiaal mediese tegnologie bewys wat die wetenskaplike gemeenskap en farmaseutiese industrie al vir byna drie dekades nastreef ⁽¹⁰⁾.   

Die nuwe entoesiasme na hierdie sukses sal beslis energie kry nadat die pandemie en mRNA-terapie verder sou blyk 'n ontwrigtende tegnologie te wees wat 'n nuwe era in medisyne en die wetenskap van geneesmiddellewering inlui.   

*** 

Verwysings  

1. Wolff, JA et al., 1990. Direkte geenoordrag na muisspier in vivo. Science 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918  

2. Kaslow DC. 'n Potensiële ontwrigtende tegnologie in entstofontwikkeling: geen-gebaseerde entstowwe en die toepassing daarvan op aansteeklike siektes. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007  

3. Schlake, T., Thess A., et al., 2012. Die ontwikkeling van mRNA-entstoftegnologieë. RNA Biologie. 2012 1 Nov; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269  

4. Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. mRNA-gebaseerde terapeutika - die ontwikkeling van 'n nuwe klas medisyne. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278 

5. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al., 2018. mRNA-entstowwe - 'n nuwe era in entstofkunde. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

6. Cross R., 2018. Kan mRNA die dwelmbedryf ontwrig? Gepubliseer 3 September 2018. Chemiese en Ingenieursnuus Volume 96, Uitgawe 35 Aanlyn beskikbaar op https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Toegang op 27 Desember 2020.  

7. Wadhwa A., Aljabbari A., et al., 2020. Geleenthede en uitdagings in die lewering van mRNA-gebaseerde entstowwe. Gepubliseer: 28 Januarie 2020. Pharmaceutics 2020, 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102     

8. Polack F., Thomas S., et al., 2020. Veiligheid en doeltreffendheid van die BNT162b2 mRNA Covid-19-entstof. Die New England Journal of Medicine. Gepubliseer 10 Desember 2020. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577  

9. Openbare Gesondheid Engeland, 2020. Leiding – Nasionale protokol vir COVID-19 mRNA-entstof BNT162b2 (Pfizer/BioNTech). Gepubliseer 18 Desember 2020. Laas opgedateer 22 Desember 2020. Aanlyn beskikbaar by https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Toegang op 28 Desember 2020.   

10. Servick K., 2020. mRNA se volgende uitdaging: Sal dit as 'n dwelm werk? Wetenskap. Gepubliseer 18 Des 2020: Vol. 370, Uitgawe 6523, pp. 1388-1389. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Aanlyn beskikbaar by https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info  

***