Molnupiravir: 'n Spelveranderende mondelinge pil vir die behandeling van COVID-19

Molnupiravir , 'n nukleosied-analoog van sitidien, 'n middel wat uitstekende orale biobeskikbaarheid en belowende resultate in Fase 1- en Fase 2-proewe getoon het, kan 'n towerkoeël wees wat as 'n antivirale middel teen SARS-CoV2 by mense optree. Die belangrikste voordele van molnupiravir teenoor bestaande inspuitbare antivirale middels is dat dit oraal geneem kan word en dat dit in prekliniese studies in frette getoon het om die SARS-CoV2-virus binne 24 uur uit te skakel.

Die COVID-19-pandemie blyk wêreldwyd misleidend en onvoorspelbaar te wees. Terwyl lande soos die Verenigde Koninkryk stadig heropen en die inperking verslap in die lig van 'n baie laer voorkoms, staar die naburige Frankryk 'n derde golf in die gesig, en lande soos Indië staar tans die ergste fase van die pandemie in die gesig, ten spyte van alle voorbereiding en kapasiteitsbou in die afgelope jaar. Alhoewel verskeie terapeutiese intervensies teen COVID-19 probeer is, soos die gebruik van deksametason en die gebruik van antivirale middels soos favipravir en remdesivir om die siekte te bestry, is die soeke na 'n effektiewe behandeling steeds aan die gang, met 239 antivirale verbindings onder ontwikkeling wat op verskillende fases van die virale lewensiklus1 gemik is ^. Daarbenewens word ander maniere getoets om virale toetrede tot selle te voorkom deur in te meng met die binding daarvan aan die gasheersel. Dit word gedoen deur óf proteïene te ontwikkel wat aan virale piekproteïene bind, waardeur die interaksie met die ACE2-reseptor op die gasheersel voorkom word, óf deur ACE2-reseptor-lokmiddels te ontwikkel wat aan die piekproteïen van die virus bind en die toetrede daarvan tot die gasheer inhibeer.

Verskeie ander middels is ontwerp om virale proteïene te teiken wat gevorm word sodra die virus die gasheersel binnedring, die sellulêre masjinerie oorneem en sy eie proteïene begin maak om dit verder te gebruik vir genoomreplikasie en uiteindelik die maak van meer virusdeeltjies. Van die verskeie proteïene is die belangrikste proteïenteiken die RNA-afhanklike RNA-polimeras e (RdRp) wat die RNA kopieer. Wetenskaplikes het verskeie nukleosied- en nukleotied-analoë gebruik om die RdRp te mislei om dit in virale RNA in te sluit, wat uiteindelik RdRp blokkeer en virale replikasie stop. Verskeie sulke analoë is gebruik, soos favipiravir en triazavirin, beide oorspronklik ontwerp om griepvirusse te bestry; ribavirin, wat gebruik word vir respiratoriese sinsitiale virus en hepatitis C; galidesivir, vir die blokkering van replikasie van Ebola-, Zika- en geelkoorsvirusse; en remdesivir, wat oorspronklik teen die Ebola-virus gebruik is.

Alhoewel inenting hoop bied in die vorm van die vermindering van die erns van die siekte na 'n infeksie, voorkom dit steeds nie die verspreiding van infeksie nie. Mense kan steeds infeksie opdoen selfs na effektiewe immunisering, wat 'n goeie genoeg rede is om die soektog na antivirale middels ¹ te versnel , beide breëspektrum en spesifieke middels (net soos ons 'n arsenaal antibiotika teen bakterieë het). Van onlangse melding is die middel genaamd Molnupiravir, 'n nukleosied-analoog van sitidien, wat oraal geneem kan word en bewys is om koronavirusinfeksie te bestry. Denison en kollegas het berig dat molnupiravir die replikasie van veelvuldige koronavirusse, insluitend SARS-CoV-2, in muise ² verminder het . Daar is getoon dat dit virale replikasie 100,000 5 keer verminder in muise wat gemanipuleer is om menslike longweefsel te hê ^3. In die geval van frette het molnupiravir nie net simptome verminder nie, maar ook gelei tot nul virusoordrag binne 24 uur ^4. Outeurs van hierdie studie beweer dat dit die eerste demonstrasie is van 'n oraal beskikbare middel wat SARS-CoV-2-oordrag vinnig blokkeer. Van besondere belang was dat molnupiravir-behandeling virusoordrag na die onbehandelde direkte kontakte voorkom het, ten spyte van 'n langdurige direkte nabyheid van die bron- en kontakdiere. Hierdie volledige blok kan help om 'n suksesvolle verspreiding van die SARS-CoV- 2- virus te ^voorkom . In 'n ander prekliniese studie in hamsters het molnupiravir, in kombinasie met favipiravir, 'n gekombineerde sterkte getoon op die vermindering van virusladings eerder as behandeling met molnupiravir en favipiravir alleen.

'n Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, First-in-Human-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van molnupiravir na orale toediening aan gesonde vrywilligers in 'n totaal van 130 proefpersone te evalueer, toon dat molnupiravir goed verdra is met geen beduidende nadelige gebeurtenisse nie ^6,7 . Gebaseer op hierdie bevindinge is 'n Fase 2-studie uitgevoer in 202 nie-gehospitaliseerde pasiënte en het 'n vinniger afname in aansteeklike virusse getoon onder individue met vroeë COVID-19 wat met molnupiravir behandel is. Hierdie resultate is belowend en indien dit ondersteun word deur addisionele fase 2/3-studies ⁸ wat aan die gang is en fase 3-studies wat groen lig gekry het, kan dit belangrike implikasies hê in die behandeling en voorkoming van die oordrag van die SARS-CoV-2-virus, wat steeds versprei en ontwikkel in die meeste lande regoor die wêreld. Indien molnupiravir belowende resultate toon in die bogenoemde proewe, sal dit grootskaalse en effektiewe produksiemetodes regverdig om dit in groot hoeveelhede te produseer. Onlangse studies deur Jamison en kollegas het 'n chromatografie-vrye ensiematiese tweestapproses beskryf vir die maak van molnupiravir uit sitidien. Die eerste stap behels ensiematiese asilering gevolg deur transaminering om die finale geneesmiddelproduk ⁹ te lewer . Dit sal veral nuttig wees terwyl die geneesmiddelproduk vir kommersiële gebruik opskaal word om 'n koste-effektiewe proses te ontwikkel om geneesmiddelbeskikbaarheid teen 'n bekostigbare koste vir die betrokke lande, veral die ontwikkelende en onderontwikkelde lande, moontlik te maak.

***

Verwysings  

1. Service R., 2021. 'n Oproep tot wapen. Wetenskap.  12 Maart 2021: Vol. 371, Uitgawe 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. ’n Oraal biobeskikbare breëspektrum-antivirale middel inhibeer SARS-CoV-2 in menslike lugweg-epiteelselkulture en veelvuldige koronavirusse in muise. Wetenskap vertaling Medisyne. 29 Apr 2020: Vol. 12, Uitgawe 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2-infeksie word effektief behandel en voorkom deur EIDD-2801. Aard 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutiese toegediende ribonukleosiedanaloog MK-4482/EIDD-2801 blokkeer SARS-CoV-2-oordrag in frette. Nat Mikrobiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Die gekombineerde behandeling van Molnupiravir en Favipiravir lei tot 'n merkbare potensiasie van doeltreffendheid in 'n SARS-CoV2-hamster-infeksiemodel deur 'n verhoogde frekwensie van mutasies in die virale genoom. Voordruk. BioRxiv. Geplaas 01 Maart 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Skilder W., Holman W., et al 2021. Menslike veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van Molnupiravir, 'n nuwe breëspektrum orale antivirale middel met aktiwiteit teen SARS-CoV-2. Antimikrobiese middels en chemoterapie. Aanlyn gepubliseer 19 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. 'n Ewekansige, dubbelblinde, placebo-beheerde, eerste-in-mens-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van EIDD-2801 te evalueer na mondelinge toediening aan gesonde vrywilligers. Borg: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04392219. Aanlyn beskikbaar by https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Toegang op 20 April 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 'n Fase 2/3, gerandomiseerde, placebo-beheerde, dubbelblinde kliniese studie om die doeltreffendheid, veiligheid en farmakokinetika van MK-4482 in nie-gehospitaliseerde volwassenes met COVID-19 te evalueer. Borg: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04575597. Aanlyn beskikbaar by https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Verkry op 05 Mei 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Vordering na 'n grootskaalse sintese van Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) vanaf Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publikasiedatum: 8 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***