Molnupiravir: 'n Spelveranderende mondelinge pil vir die behandeling van COVID-19

molnupiravir, 'n nukleosiedanaloog van sitidien, 'n middel wat uitstekende orale biobeskikbaarheid en belowende resultate in Fase 1- en Fase 2-proewe getoon het, kan 'n towerkoeël wees wat optree as 'n anti-virale middel teen SARS-CoV2 by mense. Groot voordele van molnupiravir teenoor bestaande inspuitbare antivirale middels is dat dit mondelings geneem kan word en het getoon dat dit SARS-CoV2-virus binne 24 uur uitskakel in prekliniese studies by frette.

COVID-19-pandemie blyk bedrieglik en onvoorspelbaar regoor die wêreld te wees. Terwyl lande soos die Verenigde Koninkryk stadig heropen en die toesluit verslap in die lig van baie verminderde voorkoms, staar die volgende deur Frankryk 'n derde golf in die gesig en lande soos Indië staar tans die ergste fase van pandemie in die gesig, ondanks alle voorbereiding en kapasiteitsbou in die verlede een jaar. Alhoewel verskeie terapeutiese ingrypings teen COVID-19 beproef is, soos die gebruik van deksametasoon en die gebruik van antivirale middels soos favipravir en remdesivir om die siekte te bekamp, ​​word daar steeds gesoek na 'n doeltreffende behandeling met 239 antivirale verbindings wat ontwikkel word. gerig op verskillende fases van virale lewensiklus¹. Daarbenewens word ander maniere getoets om virale toetrede tot selle te voorkom deur in te meng met die binding daarvan aan die gasheersel. Dit word gedoen deur óf proteïene te ontwikkel wat aan virale spikeproteïene bind en sodoende die interaksie daarvan met die ACE 2 reseptor op die gasheersel of ontwikkelende ACE 2-reseptor lokmiddels wat aan die piekproteïen van virus bind en die toetrede daarvan in die gasheer inhibeer.  

Verskeie ander middels is ontwerp om virale proteïene te teiken wat gevorm word sodra virus die gasheersel binnedring, die sellulêre masjinerie oorneem en sy eie proteïene begin maak om dit verder vir genoomreplikasie te gebruik en uiteindelik meer virusdeeltjies te maak. Van die verskeie proteïene is die sleutelproteïenteiken die RNA-afhanklike RNA polimerase (RdRp) wat die RNA kopieer. Wetenskaplikes het verskeie nukleosied- en nukleotiedanaloë gebruik om die RdRp te mislei om hulle in virale RNA te inkorporeer wat uiteindelik RdRp verstop en virale replikasie stop. Verskeie sulke analoë is gebruik soos favipiravir en triazavirin, beide oorspronklik ontwerp om griepvirusse te bestry; ribavirien, gebruik vir respiratoriese sinsitiale virus en hepatitis C; galidesivir, vir die blokkering van replikasie van Ebola-, Zika- en geelkoorsvirusse; en remdesivir, oorspronklik gebruik teen Ebola-virus. 

Alhoewel inenting 'n mate van hoop bied in die vorm van die vermindering van die erns van die siekte wanneer 'n infeksie opdoen, verhoed dit steeds nie die verspreiding van infeksie nie. Mense kan steeds infeksie kry selfs na effektiewe immunisering, wat 'n goeie genoeg rede is om die soektog na anti-virale middels vinnig te laat ry.¹, beide breë spektrum en spesifieke (net soos ons 'n arsenaal van antibiotika teen bakterieë het). Van onlangse vermelding is die middel genaamd Molnupiravir, 'n nukleosiedanaloog van sitidien, wat mondelings geneem kan word en wat bewys is om koronavirusinfeksie te bekamp. Denison en kollegas het berig dat molnupiravir replikasie van veelvuldige koronavirusse, insluitend SARS-CoV-2, in muise verminder het². Daar is getoon dat dit virale replikasie 100,000 XNUMX-voudig verminder in muise wat ontwerp is om menslike longweefsel te hê³. In die geval van frette het molnupiravir nie net simptome verminder nie, maar ook gelei tot geen virusoordrag binne 24 uur⁴. Skrywers van hierdie studie beweer dat dit die eerste demonstrasie is van 'n oraal beskikbare middel wat SARS-CoV-2-oordrag vinnig blokkeer. Van besondere betekenis was dat molnupiravir-behandeling virusoordrag na die onbehandelde direkte kontakte verhoed het ten spyte van 'n langdurige direkte nabyheid van die bron en kontakdiere. Hierdie volledige blok kan help om 'n suksesvolle verspreiding van die SARS-CoV-2 virus. In 'n ander prekliniese studies in hamsters het molnupiravir, in kombinasie met favipiravir, 'n gekombineerde sterkte getoon op vermindering van virale ladings eerder as behandeling met molnupiravir en favipiravir alleen⁵.  

'n Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, Eerste-in-mens-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van molnupiravir na orale toediening aan gesonde vrywilligers in 'n totaal van 130 proefpersone te evalueer, toon dat molnupiravir goed verdra is sonder enige betekenisvolle nadelige gebeurtenisse^6,7. Gebaseer op hierdie bevindinge, is 'n Fase 2-studie in 202 nie-gehospitaliseerde pasiënte uitgevoer en het 'n vinniger afname in aansteeklike virus onder individue met vroeë Covid-19 behandel met molnupiravir. Hierdie resultate is belowend en as dit deur bykomende fase 2/3-studies ondersteun word⁸ wat aan die gang is en fase 3-studies wat voortgegaan het, kan belangrike implikasies hê in die behandeling en die voorkoming van die oordrag van die SARS-CoV-2-virus, wat steeds in die meerderheid van die lande regoor die wêreld versprei en ontwikkel. As molnupiravir belowende resultate toon in die proewe wat hierbo genoem is, sal dit 'n grootskaalse en doeltreffende produksiemetodes regverdig om dit in groot hoeveelhede te produseer. Onlangse studies deur Jamison en kollegas het 'n chromatografievrye ensiematiese tweestapproses beskryf om molnupiravir van sitidien te maak, eerste stap behels ensiematiese asilering gevolg deur transaminering om die finale geneesmiddelproduk te lewer⁹. Dit sal veral nuttig wees terwyl die geneesmiddelproduk vir kommersiële gebruik opgeskaal word vir die ontwikkeling van 'n koste-effektiewe proses om die beskikbaarheid van medisyne teen 'n bekostigbare koste vir die geaffekteerde lande moontlik te maak, veral die ontwikkelende en onderontwikkelde lande. 

***

Verwysings  

1. Service R., 2021. 'n Oproep tot wapen. Wetenskap.  12 Maart 2021: Vol. 371, Uitgawe 6534, pp. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. ’n Oraal biobeskikbare breëspektrum-antivirale middel inhibeer SARS-CoV-2 in menslike lugweg-epiteelselkulture en veelvuldige koronavirusse in muise. Wetenskap vertaling Medisyne. 29 Apr 2020: Vol. 12, Uitgawe 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2-infeksie word effektief behandel en voorkom deur EIDD-2801. Aard 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeutiese toegediende ribonukleosiedanaloog MK-4482/EIDD-2801 blokkeer SARS-CoV-2-oordrag in frette. Nat Mikrobiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Die gekombineerde behandeling van Molnupiravir en Favipiravir lei tot 'n merkbare potensiasie van doeltreffendheid in 'n SARS-CoV2-hamster-infeksiemodel deur 'n verhoogde frekwensie van mutasies in die virale genoom. Voordruk. BioRxiv. Geplaas 01 Maart 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Skilder W., Holman W., et al 2021. Menslike veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van Molnupiravir, 'n nuwe breëspektrum orale antivirale middel met aktiwiteit teen SARS-CoV-2. Antimikrobiese middels en chemoterapie. Aanlyn gepubliseer 19 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. 'n Ewekansige, dubbelblinde, placebo-beheerde, eerste-in-mens-studie wat ontwerp is om die veiligheid, verdraagsaamheid en farmakokinetika van EIDD-2801 te evalueer na mondelinge toediening aan gesonde vrywilligers. Borg: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04392219. Aanlyn beskikbaar by https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Toegang op 20 April 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. 'n Fase 2/3, gerandomiseerde, placebo-beheerde, dubbelblinde kliniese studie om die doeltreffendheid, veiligheid en farmakokinetika van MK-4482 in nie-gehospitaliseerde volwassenes met COVID-19 te evalueer. Borg: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04575597. Aanlyn beskikbaar by https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Verkry op 05 Mei 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Vordering na 'n grootskaalse sintese van Molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) vanaf Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Publikasiedatum: 8 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***