Navorsers het 'n groot virtuele dokbiblioteek gebou wat sal help om vinnig nuwe medisyne en terapeutiese middels te ontdek
Om nuwe middels en medikasie vir siektes te ontwikkel, is 'n moontlike manier om 'n groot aantal terapeutiese molekules te 'sif' en 'leidrade' te genereer. Medisyne-ontdekking is 'n lang en uitdagende proses. Om die proses van die ontdekking van 'n nuwe geneesmiddel te bespoedig, gebruik medisynemaatskappye oor die algemeen kernstrukture (genoem steiers) van reeds bekende dwelmagtige molekules aangesien die ondersoek van 'n nuwe molekule moeilik en duur is.
Struktuurgebaseerde geneesmiddelontdekkingsbenadering
Rekenkundige modellering gevolg deur virtuele of in silico vaslegging van chemiese verbindings op 'n teikenproteïen is 'n belowende alternatiewe benadering om geneesmiddel te bespoedig ontdekking en laboratoriumkoste te verminder. Molekulêre dok is nou 'n integrale deel van rekenaargesteunde struktuurgebaseerde dwelmontwerp. Baie sagtewareprogramme soos AutoDock en DOCK is beskikbaar wat outonoom dok kan uitvoer in hoë-konfigurasie rekenaarstelsels. Die 3-D makromolekulêre struktuur van die teikenreseptor word geneem uit óf 'n eksperimentele metode soos X-straalkristallografie óf deur in silico homologie modellering. ZINC is 'n vrylik beskikbare oopbrondatabasis van kommersieel-beskikbare 230 miljoen verbindings in aflaaibare 3D-formaat wat gebruik kan word vir molekulêre dok en virtuele sifting Na dok kan molekules visueel ontleed word oor hoe goed hulle aan die reseptorproteïen koppel. Hierdie ontleding sluit hul berekende bindingsenergie en hul 3D-konformasies in. Die interaksie tussen 'n verbinding en teikenproteïen kan inligting verskaf oor daardie molekule se farmakologiese eienskappe. Rekenkundige modellering en koppeling bied 'n geleentheid om 'n groot aantal molekules te skerm voordat u na die laboratorium gaan, wat hulpbronne verminder aangesien slegs eenmalige rekenaarinfrastruktuur opgestel moet word.
Bou en gebruik 'n groot biblioteek vir in silico-dok
In 'n nuwe studie gepubliseer in natuur navorsers ontleed struktuurgebaseerde virtuele dok van 'n biblioteek wat 'n verbysterende 170 miljoen molekules bevat. Hierdie biblioteek is gebaseer op 'n vorige studie wat virtuele struktuurgebaseerde dokmetode gebruik het om die uitwerking van 'n antipsigotiese middel en LSD wat aan hul onderskeie reseptore koppel, te verstaan. Hierdie studie het gehelp om 'n pynstiller suksesvol te ontwerp wat 'n pynstiller minus die newe-effekte van morfien selektief kan bind.
Dit is bekend dat miljoene uiteenlopende dwelmagtige molekules bestaan, maar hulle is ontoeganklik as gevolg van die beperkings wat in die bou van molekulêre biblioteke in die gesig gestaar word. 'n Virtuele koppeltegniek kan vals positiewes wat 'lokooie' genoem word, vertoon wat goed ingedok kan wees silico maar hulle sal nie soortgelyke resultate in laboratoriumtoetse kan behaal nie en kan biologies onaktief wees. Om hierdie scenario te oorkom, het navorsers gefokus op molekules wat van goed gekarakteriseerde en verstaan 130 chemiese reaksies deur die gebruik van 70,000 verskillende chemiese boublokke. Die biblioteek is baie divers aangesien dit 10.7 miljoen steierwerk verteenwoordig wat nie deel van enige ander biblioteek was nie. Hierdie verbindings is op die rekenaar gesimuleer en dit het tot biblioteekgroei bygedra en die teenwoordigheid van lokmiddels beperk.
Navorsers het dokeksperimente uitgevoer met behulp van X-straal-kristalstrukture van twee reseptore, eerstens die D4-dopamienreseptor - 'n belangrike proteïen wat aan G-proteïengekoppelde reseptorefamilie behoort wat aksies van dopamien - breinchemiese boodskapper uitvoer. Daar word vermoed dat D4-reseptor 'n sentrale rol speel in kognisie en ander funksies van die brein wat tydens 'n geestesongesteldheid aangetas word. Tweedens het hulle 'n ensiem AmpC gedok, wat 'n hoofoorsaak van weerstand van sekere antibiotika is en moeilik is om te blokkeer. Die top 549 molekules van dok van D4 reseptor en top 44 van ensiem AmpC is op die kortlys geplaas, gesintetiseer en in die laboratorium getoets. Resultate het aangedui dat verskeie molekules sterk en spesifiek aan D4-reseptor bind (terwyl dit nie aan D2- en D3-reseptore wat nou verwant is aan D4) bind nie. Een molekule, 'n sterk bindmiddel van AmpC ensiem, was tot dusver onbekend. Dokresultate was aanduidend van toetsresultate in biotoets.
Die biblioteek wat in die huidige studie gebruik word, is groot en divers en daarom was resultate robuust en duidelik, wat bevestig dat virtuele koppeling met groot biblioteke beter kan voorspel en dus beter as veelvuldige studies kan presteer deur kleiner biblioteke te gebruik. Die verbindings wat in hierdie studie gebruik word, is vrylik beskikbaar in ZINC-biblioteek wat uitgebrei word en na verwagting sal groei tot die 1 miljard-kerf teen 2020. Die proses om eers 'n leidraad te ontdek en dit dan in 'n geneesmiddel te ontwerp, bly uitdagend, maar 'n groter biblioteek sal toegang bied tot nuwer chemiese verbindings wat tot verrassende bevindings kan lei. Hierdie studie wys in siliko Rekenkundige modellering en dok met behulp van kragtige biblioteke as 'n belowende benadering om nuwe potensiële terapeutiese verbindings vir verskillende siektes te ontdek.
***
{Jy kan die oorspronklike navorsingsartikel lees deur die DOI-skakel wat hieronder gegee word in die lys van aangehaalde bronne te klik}
Bronne)
1. Lyu J et al. 2019. Ultragroot biblioteekdok vir die ontdekking van nuwe chemotipes. Aard.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T en Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery vir almal. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
Kommentaar gesluit.