Navorsers het 'n manier ontdek om doeltreffende medisyne te ontwerp deur die verbinding 'n korrekte 3D-oriëntasie te gee wat belangrik is vir sy biologiese aktiwiteit.
Vooruitgang in gesondheidsorg is afhanklik van die begrip van die biologie van 'n siekte , die ontwikkeling van tegnieke en medisyne vir korrekte diagnose en uiteindelik die behandeling van die siekte. Na baie dekades se navorsing het wetenskaplikes 'n begrip gekry van komplekse meganismes wat betrokke is by 'n spesifieke siekte, wat tot baie nuwe ontdekkings gelei het. Maar daar is steeds verskeie uitdagings waarmee ons te kampe het wanneer dit kom by die vind en ontwikkeling van 'n nuwe middel wat 'n nuwe manier van behandeling bied. Ons het steeds geen medisyne of metodes om baie siektes te bestry nie. Die reis vanaf die eerste ontdekking van 'n potensiële middel en die ontwikkeling daarvan is nie net kompleks, tydrowend en duur nie, maar soms, selfs na jare se studie, is daar swak uitkomste en alle harde werk is tevergeefs.
Struktuurgebaseerde geneesmiddelontwerp is nou 'n potensiële gebied waarin sukses behaal is vir nuwe geneesmiddels. Dit was moontlik danksy massiewe en groeiende genomiese, proteomiese en strukturele inligting wat vir mense beskikbaar is. Hierdie inligting het dit moontlik gemaak om nuwe teikens te identifiseer en interaksies tussen die geneesmiddels en hul teikens vir geneesmiddelontdekking te ondersoek. X-straalkristallografie en bioinformatika het 'n rykdom aan strukturele inligting oor geneesmiddelteikens moontlik gemaak . Ten spyte van hierdie vordering, is 'n beduidende uitdaging in geneesmiddelontdekking die vermoë om die driedimensionele (3D) struktuur van molekules – die potensiële geneesmiddels – met minuutpresisie te beheer. Sulke beperkings is 'n ernstige beperking op die ontdekking van nuwe geneesmiddels.
In 'n studie wat in Science gepubliseer is , het 'n span onder leiding van navorsers by die Graduate Centre van The City University of New York 'n manier ontwerp wat dit moontlik maak om die 3D-struktuur van chemiese molekules vinniger en meer betroubaar tydens die proses van geneesmiddelontdekking te verander. Die span het voortgebou op die werk van Nobelpryswenner Akira Suzuki, 'n chemikus wat kruiskoppelingsreaksies ontwikkel het wat getoon het dat twee koolstofatome met palladiumkatalisators gebind kan word, en hy het die Nobelprys vir hierdie spesifieke werk gewen. Sy oorspronklike ontdekking het navorsers in staat gestel om nuwe geneesmiddelkandidate vinniger te konstrueer en te sintetiseer, maar dit was beperk tot die maak van slegs plat 2D-molekules. Hierdie nuwe molekules is suksesvol gebruik vir toepassings in medisyne of die industrie, maar Suzuki se metode kon nie gebruik word om 'n molekule se 3D-struktuur te manipuleer tydens die ontwerp- en ontwikkelingsproses van 'n nuwe geneesmiddel nie.
Die meeste biologiese verbindings wat in mediese veld gebruik word, is chirale molekules wat beteken dat twee molekules spieëlbeelde van mekaar is, alhoewel hulle dieselfde 2D-struktuur kan hê - soos 'n regter- en linkerhand. Sulke spieëlmolekules sal verskillende biologiese effek en reaksie in die liggaam hê. Een spieëlbeeld kan medies voordelig wees terwyl die ander 'n nadelige uitwerking kan hê. 'n Goeie voorbeeld hiervan is die talidomied-tragedie in die 1950's en 1960's toe dwelm talidomied aan swanger vroue voorgeskryf is as 'n kalmeermiddel in die vorm van albei sy spieëlbeelde, een spieëlbeeld was nuttig, maar die ander het vernietigende geboortedefekte by die babas wat gebore is veroorsaak aan daardie vroue wat die verkeerde dwelm gebruik het. Hierdie scenario gee betekenis aan die beheer van die belyning van individuele atome wat 'n molekule se 3D-struktuur uitmaak. Alhoewel Suzuki se kruiskoppelingsreaksies gereeld in geneesmiddelontdekking gebruik word, moet die gaping nog gevul word in die manipulering van 3D-struktuur van molekules.
Hierdie studie was daarop gemik om beheer te bereik wat sou help om die spieëlbeelde van 'n molekule selektief te vorm. Navorsers het 'n metode ontwerp om die molekules noukeurig binne hul 3D-strukture te oriënteer. Hulle het eers statistiese metodes ontwikkel wat die uitkoms van 'n chemiese proses voorspel. Daarna is hierdie modelle toegepas om geskikte toestande te ontwikkel waarin 3D molekulêre struktuur beheer kan word. Tydens palladium-gekataliseerde kruiskoppelingsreaksie word verskillende fosfienbymiddels bygevoeg wat die finale 3D-geometrie van die kruiskoppelingsproduk beïnvloed en begrip van hierdie proses was van kardinale belang. Die uiteindelike doel was om óf die 3D-oriëntasie van die beginmolekule te bewaar óf dit om te keer om sy spieëlbeeld te produseer. Die metodologie moet 'selektief' die geometrie van die molekule behou of omkeer.
Hierdie tegniek kan navorsers help om biblioteke van struktureel diverse nuwe verbindings te skep terwyl hulle in 'n posisie is om die 3D-struktuur of argitektuur van hierdie verbindings te beheer. Dit sal vinniger en doeltreffende ontdekking en ontwerp van nuwe medisyne en medisyne moontlik maak. Struktuurgebaseerde geneesmiddelontdekking en -ontwerp het onontginde potensiaal wat benut kan word om nuwe geneesmiddels te ontdek. Sodra 'n geneesmiddel ontdek is, is daar nog 'n lang pad om te gaan van die laboratorium na diereproewe en uiteindelik menslike kliniese proewe eers waarna die middel in die mark beskikbaar is. Huidige studie bied 'n sterk grondslag en 'n gepaste beginpunt vir die geneesmiddelontdekkingsproses.
***
Bronne)
Zhao S et al. 2018. Enantiodivergente Pd-gekataliseerde C-C bindingsvorming moontlik gemaak deur ligandparameterisering. Wetenskap . https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
Kommentaar gesluit.