LZTFL1: Hoërisiko COVID-19-geen wat algemeen vir Suid-Asiërs geïdentifiseer is

LZTFL1-uitdrukking veroorsaak hoë vlakke van TMPRSS2, deur EMT (epiteliale mesenkiemale oorgang), 'n ontwikkelingsreaksie betrokke by wondgenesing en herstel van siekte , te inhibeer . Op 'n soortgelyke wyse as TMPRSS2, verteenwoordig LZTFL1 'n potensiële geneesmiddelteiken wat gebruik kan word om nuwe geneesmiddels teen COVID-19 te ontwikkel.

COVID-19 -siekte het chaos onder miljoene mense regoor die wêreld veroorsaak, wat tot miljoene sterftes wêreldwyd gelei het en die ekonomieë van die meeste lande tot stilstand gebring het. Ondersoekende studies oor die afgelope 2 jaar het gelei tot beduidende vooruitgang in die begrip van die siekte, wat gelei het tot die identifisering van geneesmiddelteikens om 'n geneesmiddel vir COVID-19 te ontwikkel en die ontwikkeling van effektiewe entstowwe om verdere verspreiding van die siekte te voorkom. Ons is egter nog weg om die siekte wat deur SARS-CoV-2 veroorsaak word, ten volle te verstaan, en verdere studies is noodsaaklik en aan die gang om 'n beter begrip van ons kennis van COVID-19 te kry.

In 'n navorsingsartikel wat gister in Nature Genetics gepubliseer is, het navorsers die LZTFL1-geen (leusien-rits transkripsiefaktor soos 1) geïdentifiseer wat moontlik geïmpliseer is in die veroorsaking van ernstige COVID-19 -siekte by mense van Suid-Asiatiese oorsprong. Dit is moontlik gemaak deur GWAS (genoomwye assosiasiestudies) uit te voer met behulp van beide berekenings- en natlaboratoriumeksperimente en 'n gebied van menslike chromosoom 3p21.31 te identifiseer as die sterkste assosiasie en wat vatbaarheid vir infeksie met COVID-19 verleen ^1. Die genetiese variasie in gene wat in die 3p21.31-lokus teenwoordig is, bied 'n tweevoudig verhoogde risiko van respiratoriese versaking van COVID-19 ^2. Daarbenewens word genetiese variasies in gene in hierdie chromosoomlokus gedra deur meer as 60% van individue met Suid-Asiatiese afkoms (SAS), in vergelyking met 15% van Europese afkoms (EUR) groepe. Dit kan een van die redes wees om die voortdurende hoë infeksievatbaarheid en 'n hoër sterftesyfer in hierdie bevolking in lande soos die VK ^3,4 te verklaar.

LZTFL1 is een so 'n geen wat geassosieer word met die 3p21.31-lokus en die abnormaal hoë uitdrukking daarvan, veroorsaak deur die interaksie van die rs1773054-versterker met die LZTFL1-promotor, het ernstige implikasies in COVID-19-siekte, wat individue hoogs vatbaar maak en siektes met hoë erns veroorsaak. Verhoogde uitdrukking van LZTF1 inhibeer EMT (epiteel-mesenkiemale oorgang) ⁵ , 'n ontwikkelingsroete wat geaktiveer word deur die virale reaksie en 'n belangrike rol speel in die aangebore immuunrespons en in die herstel van infeksie. Verminderde uitdrukking van LZTFL1 bevorder EMT ⁶ , wat epiteelselproliferasie veroorsaak om beskadigde weefsels te herstel en sodoende siekte te oorkom. In die konteks van SARS-CoV-2-virusinfeksie lei EMT ook tot deregulering van die ACE2-reseptor en TMPRSS2 (tipe 2 serienmembraanprotease) wat virale toetrede tot die longepiteelselle inhibeer. Omgekeerd lei inhibisie van EMT wat veroorsaak word deur verhoogde vlakke van LZTFL1 tot verhoogde vlakke van ACE2 en TMPRSS2, wat sodoende virale toetrede bevorder en ernstige COVID-19-siekte veroorsaak. Verdere studies is nodig om meer insigte te verkry in die rol en interaksie van die EMT-roete met LZTFL1 in die konteks van die veroorsaking van longsiekte.

Ons het onlangs die belangrikheid van TMPRSS2 as 'n potensiële geneesmiddelteiken en die ontwikkeling van MM3122, 'n nuwe geneesmiddelkandidaat vir die behandeling van COVID-19 ⁷ , bespreek . Hoër LZTFL1-uitdrukking veroorsaak ook hoë vlakke van TMPRSS2 deur EMT ⁸ te inhibeer . Op 'n soortgelyke wyse as TMPRSS2, verteenwoordig LZTFL1 ook 'n potensiële geneesmiddelteiken wat gebruik kan word om nuwe geneesmiddels teen COVID-19 te ontwikkel.

*** 

Verwysings: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifikasie van LZTFL1 as 'n kandidaat-effektor-geen by 'n COVID-19 risiko lokus. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genoomwye assosiasiestudie van ernstige COVID-19 met respiratoriese versaking. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etniese verskille in COVID-19-sterftes tydens die eerste twee golwe van die Coronavirus-pandemie: 'n landwye kohortstudie van 29 miljoen volwassenes in Engeland. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Regstelling van: COVID-19 in kritieke sorg: epidemiologie van die eerste epidemiese golf oor Engeland, Wallis en Noord-Ierland. Intensiewe Sorg Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Die basiese beginsels van epiteel-mesenchimale oorgang. J. Clin. Belê. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 onderdruk longtumorgenese deur die differensiasie van longepiteelselle te handhaaf. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: 'n Hoofkandidaat vir nuwe antivirale middel vir COVID-19. Wetenskaplike Europese. Geplaas op 1 November 2021. Aanlyn beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumor-onderdrukkende funksies van leucine rits transkripsie faktor-agtige 1. Kanker Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***