LZTFL1: Hoërisiko COVID-19-geen wat algemeen vir Suid-Asiërs geïdentifiseer is

LZTFL1-uitdrukking veroorsaak hoë vlakke van TMPRSS2 deur EMT (epitheliale mesenchimale oorgang) te inhibeer, 'n ontwikkelingsreaksie wat betrokke is by wondgenesing en herstel van siekte. Op 'n soortgelyke wyse as TMPRSS2 verteenwoordig LZTFL1 'n potensiaal dwelm teiken wat gebruik kan word om nuwe medisyne teen te ontwikkel Covid-19. 

Covid-19 siekte het verwoesting onder miljoene mense regoor 'n wêreld veroorsaak wat tot miljoene sterftes wêreldwyd gelei het en die ekonomieë van die meerderheid lande tot stilstand gebring het. Ondersoekende studies oor die afgelope 2 jaar het gelei tot beduidende vordering in die begrip van die siekte wat gelei het tot die identifisering van geneesmiddelteikens om 'n geneesmiddel te ontwikkel vir Covid-19 en ontwikkeling van doeltreffende entstowwe om verdere verspreiding van die siekte te voorkom. Ons is egter steeds weg om die siekte wat deur SARS-CoV-2 veroorsaak word ten volle te begryp en verdere studies is noodsaaklik en aan die gang om ons kennis van COVID-19 beter te begryp. 

In 'n navorsingsartikel wat gister in Nature Genetics gepubliseer is, het navorsers LZTFL1-geen (leucine rits-transkripsiefaktor soos 1) geïdentifiseer wat betrokke kan wees by die veroorsaak van ernstige Covid-19 siekte by mense van Suid-Asiatiese oorsprong. Dit is moontlik gemaak deur GWAS (genoom-wye assosiasiestudies) uit te voer deur gebruik te maak van beide rekenaar- en nat laboratorium-eksperimente en 'n streek van menslike chromosoom 3p21.31 geïdentifiseer as die sterkste assosiasie en vatbaarheid vir infeksie met COVID-19¹. Die genetiese variasie in gene teenwoordig in die 3p21.31 lokus bied 'n tweevoudige verhoogde risiko van respiratoriese versaking van COVID-19². Daarbenewens word genetiese variasies in gene in hierdie chromosoom lokus gedra deur meer as 60% van individue met Suid-Asiatiese afkoms (SAS), in vergelyking met 15% van Europese afkoms (EUR) groepe. Dit kan een van die redes wees om die voortdurende hoë vatbaarheid vir infeksie en 'n hoër sterftesyfer in hierdie bevolking in lande soos die Verenigde Koninkryk te verklaar.^3,4. 

LZTFL1 is een so 'n geen wat geassosieer word met 3p21.31 lokus en sy abnormaal hoë uitdrukking wat veroorsaak word deur die interaksie van die rs1773054 versterker met die LZTFL1 promotor het ernstige implikasies in COVID-19 siekte wat individue hoogs vatbaar maak en siektes met hoë erns veroorsaak. Verhoogde uitdrukking van LZTF1 inhibeer EMT (epiteel mesenchimale oorgang)⁵, 'n ontwikkelingsweg wat deur virale reaksie geaktiveer word en 'n belangrike rol speel in aangebore immuunrespons en in herstel van infeksie. Verminderde uitdrukking van LZTFL1 bevorder EMT⁶ epiteelselproliferasie veroorsaak om beskadigde weefsels te herstel en sodoende siekte te oorkom. In die konteks van SARS-CoV-2-virusinfeksie, lei EMT ook tot deregulering van ACE2-reseptor en TMPRSS2 (tipe 2-serienmembraanprotease) wat virale toegang tot die longepiteelselle inhibeer. Omgekeerd lei inhibisie van EMT wat veroorsaak word deur verhoogde vlakke van LZTFL1 tot verhoogde vlakke van ACE2 en TMPRSS2, wat sodoende virale toetrede bevorder en ernstige COVID-19-siekte veroorsaak. Verdere studies word vereis om meer insigte te verkry in die rol en interaksie van EMT-weg met LZTFL1 in die konteks van die veroorsaak van longsiekte. 

Ons het onlangs die belangrikheid van TMPRSS2 as 'n potensiële geneesmiddelteiken bespreek en ontwikkeling van MM3122, 'n nuwe geneesmiddelkandidaat vir die behandeling van COVID-19⁷. Hoër LZTFL1 uitdrukking veroorsaak ook hoë vlakke van TMPRSS2, deur EMT te inhibeer⁸. Op 'n soortgelyke wyse as TMPRSS2, verteenwoordig LZTFL1 ook 'n potensiële dwelmteiken wat gebruik kan word om nuwe middels teen COVID-19 te ontwikkel.  

*** 

Verwysings: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identifikasie van LZTFL1 as 'n kandidaat-effektor-geen by 'n COVID-19 risiko lokus. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Genoomwye assosiasiestudie van ernstige COVID-19 met respiratoriese versaking. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Etniese verskille in COVID-19-sterftes tydens die eerste twee golwe van die Coronavirus-pandemie: 'n landwye kohortstudie van 29 miljoen volwassenes in Engeland. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Regstelling van: COVID-19 in kritieke sorg: epidemiologie van die eerste epidemiese golf oor Engeland, Wallis en Noord-Ierland. Intensiewe Sorg Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Die basiese beginsels van epiteel-mesenchimale oorgang. J. Clin. Belê. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 onderdruk longtumorgenese deur die differensiasie van longepiteelselle te handhaaf. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: 'n Hoofkandidaat vir nuwe antivirale middel vir COVID-19. Wetenskaplike Europese. Geplaas op 1 November 2021. Aanlyn beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Tumor-onderdrukkende funksies van leucine rits transkripsie faktor-agtige 1. Kanker Res. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***