Effekte van androgene op die brein

Androgene soos testosteroon word oor die algemeen simplisties beskou as die skep van aggressie, impulsiwiteit en antisosiale gedrag. Androgene beïnvloed egter gedrag op 'n komplekse manier wat die bevordering van beide pro- en antisosiale gedrag insluit, met 'n gedragstendens om sosiale status te verhoog¹. In 'n studie wat die akute effek van testosteroon op gedrag getoets het, was die testosteroongroep meer geneig om vermeende goeie aanbiedings in 'n toets mildelik te beloon, terwyl hulle ook strenger was om waargenome slegte aanbiedinge te straf¹. Verder, onbekend is dat daar bewyse is wat daarop dui dat verminderde serum androgene soos gesien in ouderdom progressie 'n groot risikofaktor vir neurodegeneratiewe siektes is, en dat die effek van die ε4 variant van die ApoE geen in muise (wat geheue en ruimtelike leer verminder) word voorkom deur toediening van androgene².

androgene is steroïedhormone wat die nukleêre androgeenreseptor agoniseer en die transkripsie van gene veroorsaak wat die ontwikkeling van manlike sekondêre seksuele eienskappe veroorsaak³. Androgene word endogeen gevorm deur steroïedogenese wat 'n veelstap proses is wat cholesterol omskakel na verskeie steroïedhormone⁴. Die noemenswaardige endogene steroïedhormone met beduidende agonisme van die androgeenreseptor is testosteroon en sy metaboliet dihidrotestosteroon³. Ander endogene androgene word as swak agoniste beskou en is dikwels voorlopers van die steroïdogenese van testosteroon. Testosteroon is 'n substraat vir die aromatase-ensiem, anders as dihidrotestosteroon wat as 'n "suiwer" androgeen beskou word, waardeur dit gemetaboliseer word tot die kragtige estrogeen estradiol⁵, so hierdie artikel sal poog om die androgene effekte op die soogdier te onderskei brein van die indirekte estrogeniese sein vanaf die metabolisme van testosteroon.

Dit is bekend dat estradiol neurobeskermende effekte het en word ondersoek as terapie vir Alzheimer se siektese siekte, maar daar is ook vasgestel dat die androgene sein van androgene in fisiologiese konsentrasies (sonder metabolisme na estrogeen) ook neurobeskermend is⁶. Geïnduseerde apoptotiese effek in gekweekte menslike neurone word verminder wanneer dit saam met testosteroon en 'n aromatase-inhibeerder gekweek word, en ook wanneer dit saam met die nie-aromatiseerbare androgeenmiboleroon gekweek word.⁶, wat daarop dui dat metabolisme van testosteroon na estradiol nie nodig is vir sy neurobeskermende effekte nie. Verder, wanneer testosteroon saam met 'n antiandrogeen (flutamied) gekweek word, het dit nie meer beskermende effekte op menslike neurone nie.⁶ wat daarop dui dat androgene seine neurobeskermend kan wees.

Toediening van hoë dosisse (5mg/kg gelykstaande aan 400mg in 'n 80kg volwasse man) androgene (insluitend testosteroonpropionaat en 'n ongespesifiseerde ester van dihidrotestosteroon) in rotte verminder dopamien in die hipotalamus en amygdala, sonder om norepinefrien en serotonien-effek te beïnvloed, op ander brein streke⁷. Verder beïnvloed androgene gedrag deur die mesokortikolimbiese stelsel te beïnvloed⁸. Die mesokortikolimbiese stelsel is betrokke by beloningsleer (en dus verslawing), dus beïnvloed gedrag⁹.

Testosteroontoediening in die nucleus accumbens van rotte veroorsaak kondisionering tot ligging as gevolg van assosiasie van die ligging met beloning (vergelykbaar is dit ook 'n effek van dwelms wat dopamien vrystel)⁸. Hierdie reaksie op androgene word uitgeskakel wanneer 'n dopamien D₁ en D₂ reseptorantagonis word saam toegedien⁸, wat die invloed van testosteroon op dopamiensein voorstel. Jong manlike kuikens het testosteroon-gepik korrels van bekende kleur toegedien en het meer maat wat volharding gesoek het, in teenstelling met placebo-behandelde kuikens wat meer buigsaamheid in gedrag getoon het⁸. Testosteroon inhibeer blykbaar die vermoë om reaksiestrategie te verander wanneer dit nie effektief is nie, ondersteun deur die volharding-verminderende effek van antiandrogeenbehandeling by die kuikens⁸.

Gonadektomiseerde rotte het minder volharding in operante kondisioneringstake gehad en het 'n tekort in werkgeheue getoon in vergelyking met testosteroon-behandelde gonadektomiseerde rotte⁸. Verder veroorsaak die aansienlike vermindering van androgeenreseptoragonisme soos via antiandrogene vermindering in uitvoerende funksionering, kognitiewe beheer, aandag en visu-ruimtelike vermoë, met 'n gelyktydige vermindering in grysstof in areas van die prefrontale korteks⁸. Dendritiese ruggraatdigtheid word verhoog in die limbiese stelsel van rotte wat met hoë dosisse testosteroon behandel word. In die mediale prefrontale korteks verhoog dihidrotestosteroon dendritiese ruggraatvorming⁸, wat die belangrikheid vir androgene in die brein.

***

Verwysings:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteroon veroorsaak pro- en antisosiale gedrag Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgene in gesondheid en siekte: 'n oorsig. Hormone en gedrag, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Androgeenfisiologie, Farmakologie, Gebruik en Misbruik. [Opgedateer 2020 Okt 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., redakteurs. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Beskikbaar van: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Encyclopedia of Neuroscience, 2009. Steroidogenese. Aanlyn beskikbaar by https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Sintese van topverkopermiddels, 2016. Aromatase. Aanlyn beskikbaar by https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosteroon-gemedieerde neurobeskerming deur die androgeenreseptor in menslike primêre neurone. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Aksie van androgene steroïede op brein neurotransmitters in rotte. Neuro-endokrinologie. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgeenregulering van die mesokortikolimbiese stelsel en uitvoerende funksie. Voorkant. Endocrinol., 05 Junie 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Europese Kommissie 2019. CORDIS EU-navorsingsresultate - Mesokortikolimbiese stelsel: funksionele anatomie, dwelm-opgewekte sinaptiese plastisiteit en gedragskorrelate van sinaptiese inhibisie. Aanlyn beskikbaar by https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***