Verskeie studies dui aan dat aktivering van NLRP3-inflammasoom verantwoordelik is vir akute respiratoriese noodsindroom en/of akute longbesering (ARDS/ALI) wat by erg siek COVID-19-pasiënte gesien word, wat dikwels tot die dood lei as gevolg van veelvuldige orgaanversaking. Dit dui daarop dat NLRP3 'n baie belangrike rol in die kliniese verloop kan speel. Daarom is daar 'n dringende behoefte om hierdie hipotese op die proef te stel om NLRP3 te ondersoek as 'n moontlike dwelmteiken om COVID-19 te bekamp.
COVID-19-siekte het wêreldwyd verwoesting veroorsaak wat die miljoene lewens beïnvloed en die hele wêreldekonomie ontwrig het. Navorsers in verskeie lande werk teen tyd om 'n geneesmiddel te vind om COVID-19 te bekamp sodat mense vinnig genees kan word en normaliteit teruggekeer kan word. Die belangrikste strategieë wat tans ontgin word, sluit in die ontwikkeling van nuwe en hergebruik van bestaande dwelms1,2 wat gebaseer is op die geneesmiddelteikens wat geïdentifiseer is deur virale gasheerinteraksies te bestudeer, virale proteïene te rig om virale vermenigvuldiging en entstofontwikkeling te stop. Verstaan die patologie van COVID-19-siekte in meer besonderhede deur die werkingsmeganisme daarvan te verstaan, kan lei tot die identifikasie van nuwe geneesmiddelteikens wat gebruik kan word om nuwe te ontwikkel en bestaande te hergebruik. dwelms teen hierdie teikens.
Terwyl die meerderheid (~80%) van COVID-19-siekte pasiënte ligte koors ontwikkel, hoes, spierpyn ervaar en binne 'n bestek van 14-38 dae herstel, ernstig siek pasiënte en diegene wat nie herstel nie, ontwikkel akute respiratoriese noodsindroom en/of akute longbesering (ARDS/ALI), wat lei tot meervoudige orgaanversaking wat tot die dood lei3. Sitokienstorm is betrokke by die ontwikkeling van ARDS/ALI4. Hierdie sitokienstorm word moontlik veroorsaak deur die aktivering van NLRP3-inflammasoom ('n multimeriese proteïenkompleks wat inflammatoriese reaksies inisieer by aktivering deur verskeie stimuli)5) deur SARS-CoV-2-proteïene6-9 wat NLRP3 as 'n belangrike patofisiologiese komponent in die ontwikkeling van ARDS/ALI impliseer10-14, wat lei tot respiratoriese versaking by pasiënte.
NLRP3 speel 'n belangrike rol in die aangebore immuunstelsel. In 'n normale fisiologiese toestand bestaan NLRP3 in 'n onaktiewe toestand gebind deur spesifieke proteïene in die sitoplasma. By aktivering deur stimuli, veroorsaak dit inflammatoriese reaksies wat uiteindelik die dood van besmette selle veroorsaak wat uit die stelsel verwyder word, en NLRP3 keer terug na sy onaktiewe toestand. NLRP3-inflammasoom dra ook by tot plaatjieaktivering, aggregasie en trombusvorming in vitro15. In 'n patofisiologiese toestand soos COVID-19-infeksie vind gedisreguleerde aktivering van NLRP3 egter plaas wat 'n sitokienstorm veroorsaak. Die vrystelling van pro-inflammatoriese sitokiene veroorsaak infiltrasie van alveoli in die longe wat lei tot fulminante pulmonêre inflammasie en daaropvolgende respiratoriese versaking, maar kan ook trombose veroorsaak deur gedenkplate in vate te breek as gevolg van inflammasie. Inflammasie van hartspiere was by 'n aansienlike deel van pasiënte wat met COVID-19 in die hospitaal opgeneem is16.
Daarbenewens is daar getoon dat NLRP3-inflammasoom, na spesifieke stimulasie, deelneem aan manlike onvrugbaarheid-patogenese via inflammatoriese sitokien-induksie in Sertoli-selle17.
Daarom, in die lig van die bogenoemde rolle, blyk dit dat NLRP3-inflammasoom 'n baie belangrike rol speel in die kliniese verloop van ernstig siek COVID-19 pasiënte. Daarom is daar 'n dringende behoefte om hierdie hipotese te toets vir die verkenning van NLRP3-inflammasoom as 'n dwelmteiken om COVID-19 te bekamp. Hierdie hipotese word getoets deur Griekse wetenskaplikes wat 'n ewekansige kliniese proefstudie genaamd GRECCO-19 beplan het om inhiberende effekte van kolgisien op NLRP3-inflammasoom te ondersoek18.
Daarbenewens sal studies oor die rolle van NLRP3-inflammasoom ook verdere insigte verskaf oor die patologie en vordering van die COVID-19-siekte. Dit sal klinici help om pasiënte beter te bestuur, veral dié met mede-morbiditeite soos kardiovaskulêre siektes en bejaarde pasiënte. By bejaarde pasiënte veroorsaak die ouderdomverwante defekte in T- en B-selle verhoogde uitdrukking van sitokiene, wat lei tot meer langdurige pro-inflammatoriese reaksies, wat moontlik lei tot swak kliniese uitkoms16.
***
Verwysings:
1. Soni R., 2020. 'n Nuwe benadering om bestaande dwelms vir COVID-19 te 'herdoel'. Wetenskaplike Europese. Geplaas 07 Mei 2020. Aanlyn beskikbaar by https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Toegang op 08 Mei 2020.
2. Soni R., 2020. Entstowwe vir COVID-19: Race Against Time. Wetenskaplike Europese. Geplaas 14 April 2020. Aanlyn beskikbaar by https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Toegang op 07 Mei 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. 'n Opdatering oor die epidemiologiese kenmerke van nuwe koronavirus-longontsteking (COVID-19). Chinese Tydskrif vir Epidemiologie, 2020,41: Aanlyn voorpublisering. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Sitokien storm en sepsis siekte patogenese. Seminare in Immunopatologie. 2017 Jul;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Onlangse vooruitgang in die meganismes van NLRP3-inflammasoomaktivering en sy inhibeerders. Seldood en -siekte 10, Artikelnommer:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Ernstige akute respiratoriese sindroom koronavirus E-proteïen vervoer kalsiumione en aktiveer die NLRP3-inflammasoom. Virology, 485 (2015), pp. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. SARS-Coronavirus Oopleesraam-8b sneller intrasellulêre stresbane en aktiveer NLRP3-inflammasome. Cell Death Discovery, 5 (1) (2019) bl. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Ernstige akute respiratoriese sindroom koronavirus ORF3a-proteïen aktiveer die NLRP3-inflammasoom deur TRAF3-afhanklike ubiquitinering van ASC te bevorder. FASEB J, 33 (8) (2019), pp. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Ernstige Akute Respiratoriese Sindroom Coronavirus Viroporin 3a Aktiveer die NLRP3-inflammasoom. Frontier Microbiology, 10 (Jan) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Kritiese rol vir die NLRP3-inflammasoom tydens akute longbesering. J Immunol, 192 (12) (2014), pp. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulering van die NLRP3-inflammasoom- en makrofaag-pyroptose deur die p38 MAPK-seinweg in 'n muismodel van akute longbesering. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), pp. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Die NLRP3-inflammasoom word benodig vir die ontwikkeling van hipoksemie in LPS/meganiese ventilasie akute longbesering. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), pp. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Inflammasoom-gereguleerde sitokiene is kritieke bemiddelaars van akute longbesering. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), pp. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgaarse Akademie vir Wetenskappe 2020. Nuus – Nuwe kliniese bewyse bevestig die hipotese van wetenskaplikes van BAS vir die rol van NLRP3-inflammasoom in die patogenese van komplikasies in COVID-19. Geplaas 29 April 2020. Aanlyn beskikbaar by http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Toegang op 06 Mei 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 Reguleer plaatjie-integrien ΑIIbβ3 buite-insein, hemostase en arteriële trombose. Haematologica September 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Kliniese verloop en risikofaktore vir mortaliteit van volwasse binnepasiënte met COVID-19 in Wuhan, China: 'n retrospektiewe kohortstudie. Lancet (Maart 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sertoli-selle het 'n funksionele NALP3-inflammasoom wat outofagie en sitokienproduksie kan moduleer. Nature Scientific Reports volume 6, Artikelnommer: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Die Griekse studie in die effekte van kolgisien in die voorkoming van COVID-19-komplikasies (GRECCO-19-studie): Rasionaal en studie-ontwerp. ClinicalTrials.gov Identifiseerder: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (in druk). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
