mikroRNAs: Nuwe Begrip van Werkingsmeganisme in Virale Infeksies en die Belangrikheid daarvan

Mikro-RNA's of kortweg miRNA's (nie te verwar met mRNA of boodskapper-RNA nie) is in 1993 ontdek en is die afgelope twee dekades of wat omvattend bestudeer vir hul rol in die regulering van geenuitdrukking. miRNAs word differensieel uitgedruk in verskeie liggaamselle en weefsels. Onlangse navorsing deur wetenskaplikes aan die Queen's University, Belfast, het die meganistiese rol van miRNA's in immuunstelselregulering ontrafel wanneer liggaamselle deur virusse uitgedaag word. Hierdie bevindinge sal lei tot 'n beter begrip van die siekte en die uitbuiting daarvan as teikens vir nuwe terapeutiese ontwikkeling.  

MikroRNAs of miRNAs het oor die afgelope twee dekades gewild geword vir hul rol in post-transkripsionele prosesse soos differensiasie, metaboliese homeostase, proliferasie en apoptose ^(1-5). miRNAs is klein enkelstrengig RNA rye wat nie vir enige proteïene kodeer nie. Hulle is afgelei van groter voorlopers, wat dubbelstrengig is RNA's. Die biogenese van miRNA begin in die kern van die sel en behels generering van primêre miRNA transkripsies deur RNA polimerase II gevolg deur snoei van die primêre transkripsie om die pre-miRNA-haarnaald deur 'n ensiemkompleks vry te stel. Die primêre miRNA word dan na die sitoplasma uitgevoer waar dit deur DICER ('n proteïenkompleks wat die pre-miRNA verder kloof) daarop inwerk, en sodoende die volwasse enkelstring miRNA produseer. Die volwasse miRNA integreer homself as deel van die RNA-geïnduseerde stilmaakkompleks (RISC) en induseer post-transkripsionele geenstilte deur RISC aan die komplementêre streke vas te maak, gevind binne die 3' onvertaalde streke (UTRs), in die teiken mRNA's. 

Die storie het in 1993 begin met die ontdekking van miRNAs in C. elegans deur Lee en sy kollegas ⁽⁶⁾. Daar is waargeneem dat die LIN-14-proteïen afgereguleer is deur 'n ander getranskribeerde geen genaamd lin-4 en hierdie afregulering was nodig vir die larwe-ontwikkeling in C. elegans vorder van stadium L1 na L2. Die getranskribeerde lin-4 het gelei tot die afregulering van LIN-14-uitdrukking via komplementêre binding aan die 3'UTR-streek van lin-4 mRNA, met min veranderinge aan mRNA vlakke van lin-4. Daar is aanvanklik gedink dat hierdie verskynsel eksklusief en spesifiek vir C. elegans, tot ongeveer 2000, toe hulle by ander dierspesies ontdek is ⁽⁷⁾. Sedertdien was daar 'n stortvloed navorsingsartikels wat die ontdekking en bestaan ​​van miRNA's in beide plante en diere beskryf. Meer as 25000 XNUMX miRNAs is tot dusver ontdek en vir baie bly die presiese rol wat hulle speel in die biologie van die organisme steeds ontwykend. 

miRNAs oefen hul effekte uit deur die mRNA's post-transkripsie te onderdruk deur te bind aan komplementêre plekke in die 3' UTR's van die mRNA wat hulle beheer. 'n Sterk komplementariteit oormerk die mRNA vir degradasie terwyl 'n swak komplementariteit geen veranderinge in mRNA-vlakke veroorsaak nie, maar inhibisie van translasie veroorsaak. Alhoewel die hoofrol van miRNA in transkripsionele onderdrukking is, tree hulle ook in seldsame gevalle op as aktiveerders ⁽⁸⁾. miRNAs speel 'n onontbeerlike rol in die organisme se ontwikkeling deur die gene en geenprodukte te reguleer vanaf die embrioniese toestand tot die ontwikkeling van orgaan- en orgaanstelsels ^(9-11). Benewens hul rol in die handhawing van sellulêre homeostase, is miRNA's ook betrokke by verskeie siektes soos kanker (miRNAs optree as beide aktiveerders en onderdrukker van gene), neurodegeneratiewe versteurings en kardiovaskulêre siektes. Om hul rol in verskeie siektes te verstaan ​​en toe te lig, kan lei tot nuwe biomerker-ontdekking met gepaardgaande nuwe terapeutiese benaderings vir siektevoorkoming. miRNAs speel ook 'n kritieke rol in die ontwikkeling en patogenese van infeksies wat veroorsaak word deur mikro-organismes soos bakterieë en virusse deur die gene van die immuunstelsel te reguleer om 'n effektiewe reaksie op die siekte te bewerkstellig. In die geval van virale infeksies word tipe I interferone (IFN alfa en IFN beta) vrygestel as anti-virale sitokiene wat op sy beurt die immuunstelsel moduleer om 'n gevegsreaksie op te roep. ⁽¹²). Die produksie van interferone word streng gereguleer op beide die vlak van transkripsie en translasie en speel 'n deurslaggewende rol in die bepaling van die anti-virale reaksie deur die gasheer. Virusse het egter genoegsaam ontwikkel om die gasheerselle te mislei om hierdie immuunrespons te onderdruk, wat voordeel aan die virus bied vir sy replikasie en daardeur die siektesimptome vererger ^{(12, 13)}. Die streng beheer van die wisselwerking tussen IFN-produksie deur die gasheer by virale infeksie en die onderdrukking daarvan deur die infekterende virus bepaal die omvang en duur van die siekte wat deur die betrokke virus veroorsaak word. Alhoewel die transkripsiebeheer van IFN-produksie en verwante IFN-gestimuleerde gene (ISG's) goed gevestig is ⁽¹⁴⁾, het die meganisme van translasiebeheer steeds ontwykend gebly ⁽¹⁵⁾. 

Die onlangse studie deur navorsers aan die McGill Universiteit, Kanada en die Queens Universiteit, Belfast bied 'n meganistiese begrip van die translasiebeheer van IFN produksie wat die rol van 4EHP-proteïen in die onderdrukking van IFN-beta-produksie en betrokkenheid van miRNA, miR-34a, beklemtoon. 4EHP reguleer IFN-produksie af deur die miR-34a-geïnduseerde translasie-stilte van Ifnb1 mRNA te moduleer. Infeksie met RNA-virusse en IFN beta-induksie verhoog die vlakke van miR-34a miRNA, wat 'n negatiewe terugvoerregulerende lus veroorsaak wat IFN beta-uitdrukking via 4EHP onderdruk ⁽¹⁶⁾. Hierdie studie is van groot belang in die nasleep van die huidige pandemie wat veroorsaak word Covid-19 ('n infeksie wat deur 'n RNA-virus veroorsaak word), aangesien dit sal help om die siekte verder te verstaan ​​en sal lei tot nuwe maniere om die infeksie te hanteer deur die vlakke van miR-34a miRNA te moduleer deur ontwerperaktiveerders/-inhibeerders te gebruik en dit in kliniese proewe te toets vir die uitwerking daarvan op IFN-reaksie. Daar is verslae van kliniese proewe wat IFN beta-terapie gebruik ⁽¹⁷⁾ en hierdie studie sal help om die molekulêre meganismes te ontrafel deur die rol van miRNA te beklemtoon in die intrinsieke regulering van die gasheer translasie masjinerie vir die handhawing van 'n homeostatiese omgewing. 

Toekomstige ondersoeke en navorsing oor sulke en ander bekende en opkomende miRNAs tesame met integrasie van hierdie bevindinge met genomiese, transkriptomiese en/of proteomiese data, sal dit nie net ons meganistiese begrip van die sellulêre interaksies en siektes verbeter nie, maar sal ook lei tot nuwe miRNA gebaseerde terapieë deur miRNA as aktimirs te ontgin (gebruik miRNAs as aktiveerders vir vervanging van miRNAs wat gemuteer of geskrap is) en antagomire (wat miRNA's as antagoniste gebruik waar daar abnormale opregulering van die genoemde mRNA is) vir algemene en opkomende menslike en diersiektes.  

*** 

Verwysings  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MikroRNAs: klein molekules, groot effekte, Huidige opinie in Orgaanoorplanting: Februarie 2021 – Volume 26 – Uitgawe 1 – bl 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Die funksies van dierlike mikroRNA's. Natuur. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNA's: genomika, biogenese, meganisme en funksie. Sel. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD en Lund AH MicroRNA en Kanker. Molekulêre Onkologie. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: geskiedenis, biogenese, en hul ontwikkelende rol in diere-ontwikkeling en siekte. Veearts Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. Die C. elegans heterochroniese geen lin-4 kodeer klein RNA's met antisense komplementariteit tot lin-14, Cell, Volume 75, Uitgawe 5,1993, Bladsye 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Bewaring van die volgorde en tydelike uitdrukking van laat-7 heterochroniese regulerende RNA. Aard 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y en Steitz JA. Oorskakeling van onderdrukking na aktivering: mikro-RNA's kan vertaling op-reguleer. Wetenskap  21 Des 2007: Vol. 318, Uitgawe 5858, pp.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer is noodsaaklik vir muisontwikkeling. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Die diverse funksies van mikro-RNA's in diereontwikkeling en siektes. Ontwikkelaarsel. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Die mikroRNA-produserende ensiem Dicer1 is noodsaaklik vir sebravisontwikkeling. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G en Weber F. Die interferonreaksiekring: Induksie en onderdrukking deur patogeniese virusse. Virologie. Volume 344, Uitgawe 1, 2006, Bladsye 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Tipe I interferone in aansteeklike siektes. Nat Rev Immunol. 2015 Feb;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., en Thanos, D. (2008). Virusinfeksie induseer NF-kappa-B-afhanklike interchromosomale assosiasies wat monoalleliese IFN-b-geenuitdrukking bemiddel. Sel 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Post-transkripsionele regulering van interferone en hul seinweë. J. Interferon Sitokien Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. mikroRNA-gemedieerde translasiebeheer van antivirale immuniteit deur die cap-bindende proteïen 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Gepubliseer: 12 Februarie 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β vir die behandeling van COVID-19: subkutane toediening meer doeltreffend. Wetenskaplike Europese. Geplaas op 12 Februarie 2021. Aanlyn beskikbaar op http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Toegang op 14 Februarie 2021.  

***