Toekoms van adenovirus-gebaseerde COVID-19-entstowwe (soos Oxford AstraZeneca) in die lig van onlangse bevindinge oor oorsaak van seldsame newe-effekte van bloedklont

Drie adenovirusse wat as vektore gebruik word om COVID-19-entstowwe te vervaardig, bind aan plaatjiefaktor 4 (PF4), 'n proteïen wat betrokke is by die patogenese van stollingsversteurings. 

Adenovirus-gebaseerde COVID-19 -entstowwe soos Oxford/AstraZeneca se ChAdOx1 gebruik die verswakte en geneties gemodifiseerde weergawe van die verkouevirus - adenovirus (’n DNS- virus ) as vektor vir die uitdrukking van die virale proteïen van die nuwe koronavirus nCoV-2019 in die menslike liggaam. Die uitgedrukte virale proteïen dien weer as antigeen vir die ontwikkeling van aktiewe immuniteit. Die adenovirus wat gebruik word, is replikasie-onbevoeg, wat beteken dat dit nie in die menslike liggaam kan repliseer nie, maar as vektor bied dit 'n geleentheid vir die translasie van die geïnkorporeerde geen wat kodeer vir die Spike-proteïen (S) van die nuwe koronavirus ^1. Ander vektore soos menslike adenovirus tipe 26 (HAdV-D26; gebruik vir die Janssen COVID-entstof), en menslike adenovirus tipe 5 (HAdV-C5) is ook gebruik om entstowwe teen SARS-CoV-2 te genereer.

Oxford/AstraZeneca COVID-19-entstof (ChAdOx1 nCoV-2019) is effektief gevind in kliniese proewe en het goedkeuring deur die reguleerders in verskeie lande ontvang (dit het op 30 Desember 2020 deur MHRA in die VK goedkeuring gekry). Anders as die ander COVID-19-entstof (mRNA-entstof) wat in daardie tyd beskikbaar was, is gedink dat dit relatiewe voordeel in terme van berging en logistiek inhou. Kort voor lank het dit die stapelvoedsel-entstof geword in die stryd teen die pandemie wêreldwyd en het beduidende bydraes gelewer om mense wêreldwyd teen COVID-19 te beskerm.  

'n Moontlike verband tussen AstraZeneca se COVID-19-entstof en bloedklont is egter vermoed toe ongeveer 37 gevalle van seldsame bloedklonte aangemeld is (uit meer as 17 miljoen mense wat ingeënt is) in die EU en Brittanje. In die lig van hierdie moontlike newe-effek is Pfizer of Moderna se mRNA- entstowwe ^vervolgens aanbeveel vir gebruik by diegene onder 30. Maar hoe seldsame stollingsversteurings soos trombositopenie-sindroom (TTS), 'n toestand wat lyk soos heparien-geïnduseerde trombositopenie (HIT), wat gesien word by mense wat die AstraZeneca COVID-19-entstof toegedien het wat die ChAdOx1 (sjimpansee- adenovirus Y25) vektor gebruik, veroorsaak word en die onderliggende meganisme wat betrokke is, het onduidelik gebly.

'n Onlangse studie wat in Science Advances deur Alexander T. Baker et al. gepubliseer is, toon aan dat die drie adenovirusse wat as vektore gebruik word om SARS-CoV-2 -entstowwe te produseer , bind aan plaatjiefaktor 4 (PF4), 'n proteïen wat betrokke is by die patogenese van HIT sowel as TTS.

Deur gebruik te maak van 'n tegniek bekend as SPR (Surface Plasmon Resonance), is getoon dat PF4 nie net bind met suiwer vektorpreparate van hierdie vektore nie, maar ook met entstowwe afgelei van hierdie vektore, met soortgelyke affiniteit. Hierdie interaksie is te wyte aan die teenwoordigheid van 'n sterk elektropositiewe oppervlakpotensiaal in PF4 wat help om te bind aan die algehele sterk elektronegatiewe potensiaal op die adenovirale vektore. In die geval van toediening van die ChAdOx1 covid-entstof, kan die entstof wat in die spier ingespuit word, in die bloedstroom lek, wat lei tot die vorming van die ChAdOx1/PF4-kompleks soos hierbo beskryf. In seldsame gevalle herken die liggaam hierdie kompleks as 'n vreemde virus en veroorsaak die vorming van PF4-teenliggaampies. Die vrystelling van PF4-teenliggaampies lei verder tot die aggregasie van PF4, waardeur bloedklonte gevorm word, wat lei tot verdere komplikasies en in sekere gevalle, die dood van die pasiënt. Dit het tot dusver gelei tot 73 sterftes uit die byna 50 miljoen entstofdosisse van die AstraZeneca-entstof wat in die VK gegee is.

Die TTS-effek wat gesien word, is meer prominent na die eerste dosis entstof eerder as die tweede dosis, wat daarop dui dat die anti-P4-teenliggaampies dalk nie langdurig is nie. Die ChAdOx-1/PF4-kompleks word geïnhibeer deur die teenwoordigheid van heparien wat 'n sleutelrol in HIT speel. Heparien bind aan veelvuldige kopieë van die P4-proteïen en vorm aggregate met anti-P4-teenliggaampies wat plaatjieaktivering stimuleer en uiteindelik tot bloedklonte lei.  

Hierdie seldsame lewensbedreigende gebeurtenisse dui daarop dat daar 'n behoefte is om draervirusse op so 'n manier te manipuleer dat enige interaksies met sellulêre proteïene vermy word wat tot ernstige nadelige reaksies (SAR'e) kan lei, wat tot die dood van die pasiënt kan lei. Verder kan 'n mens na alternatiewe strategieë kyk om entstowwe te ontwerp gebaseer op proteïensubeenhede eerder as DNS.

*** 

Bronne:  

1. Oxford/AstraZeneca COVID-19-entstof (ChAdOx1 nCoV-2019) doeltreffend en goedgekeur bevind. Wetenskaplike Europese. Gepubliseer 30 Desember 2020. Beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Moontlike skakel tussen AstraZeneca se COVID-19-entstof en bloedklonte: Onder 30's moet Pfizer of Moderna se mRNA-entstof gegee word. Wetenskaplike Europese. Gepubliseer 7 April 2021. Beskikbaar by http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Bakker AT, et al 2021. ChAdOx1 interaksie met CAR en PF4 met implikasies vir trombose met trombositopeniesindroom. Wetenskap vooruitgang. Vol 7, Uitgawe 49. Gepubliseer 1 Des 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***