2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): 'n Potensieel geskikte anti-COVID-19-middel

2-Deoksie-D-Glucose(2-DG), 'n glukose-analoog wat glikolise inhibeer, het onlangs in Indië noodgebruikmagtiging (EUA) ontvang vir die behandeling van matige tot ernstige COVID-19-pasiënte. Die molekule is omvattend nagevors en in kliniese proewe gebruik vir sy mier-kanker eienskappe. Benewens die gebruik daarvan as 'n anti-kankermiddel, is getoon dat 2-DG ook anti-inflammatoriese eienskappe het. Daar is veronderstel dat 2-DG gebruik kan word om ernstige longontsteking veroorsaak deur SARS CoV-2-virus te behandel, gebaseer op PET-skanderingdata oor die ophoping van 18FDG ('n radiotracer 2-DG-analoog) in die ontsteekte longe van COVID-19-pasiënte. Onlangs is magtiging vir noodgebruik deur die Indiese reguleerder gegee op grond van fase 2-proef (data nie in die publieke domein beskikbaar nie). Die gebruik van 2-DG het beduidende implikasies in terme van die verbetering van toegang tot anti-COVID-19-medikasie vir hulpbronbeperkte instellings, veral gegewe die feit dat dit onwaarskynlik is dat entstowwe en antivirale middels beskikbaar sal wees as gevolg van hoë koste- en aanbodbeperkings vir 'n 'n groot deel van die wêreldbevolking binnekort. 

Glukosemolekule is van ouds af deur die natuur gekies as 'n hoofbron van energie vir byna al die lewende selle en bevat elemente wat nodig is vir selgroei en -vermeerdering. Al hierdie lewende selle ondergaan glukosemetabolisme (glikolise) wat versterk word in siektes soos kanker, virale infeksie, ouderdomsverwante siektes, neuronale siektes soos epilepsie en ander. Dit maak 'n pertinente saak vir 'n analoog van glukose, bekend as 2-deoksie-D-glukose (2-DG) om as 'n interfererende molekule gebruik te word om glukosemetabolisme te blokkeer.  

2-DG het die afgelope 6 dekades die rondte gedoen. Navorsing wat in die jare 1958-60 gedoen is, het getoon dat 2-DG inhiberende effek het nie net op glikolise nie¹ en op soliede en oorplantbare gewasse in muise² maar het ook begunstigde effek op kankerpasiënte gehad³. Sedertdien is 'n oorvloed navorsing uitgevoer met behulp van 2-DG vir die voorkoming van kanker en tumorvorming^4-7, insluitend talle kliniese proewe. 2-DG-molekule het egter nie die lig gesien in terme van 'n goedgekeurde middel deur die regulerende owerhede nie. 

2-DG inhibeer nie net glikolise as 'n analoog van glukose nie, maar tree ook op 'n analoog van mannose deur in te meng met N-gekoppelde glikosilering. Dit lei tot verkeerd gevoude proteïene wat tot ER-stres lei. Dit stel 2-DG in staat om gebruik te word teen kankers wat onder normoksiese sowel as hipoksiese toestande groei⁸. Daarbenewens is getoon dat 2-DG outofagie en apoptose in verskeie tumorseltipes veroorsaak^{9, 10}. 2-DG speel ook 'n rol in die inhibering van virale replikasie in die geval van Kaposi se sarkoom-geassosieerde herpesvirus (KSHV) deur inmenging met genoomreplikasie en die voorkoming van virionproduksie⁷. Met betrekking tot sy anti-kanker rol, is getoon dat 2-DG angiogenese sowel as metastase inhibeer. Interessant genoeg speel 2-DG 'n belangrike rol in die aktivering van die immuunstelsel. Aangesien glikosilering 'n belangrike rol speel in antigeenherkenning deur die immuunstelsel en die feit dat 2-DG N-gekoppelde glikosilering inhibeer, kan dit die antigenisiteit van tumorselle moduleer. Daar is getoon dat 2-DG etoposied-geïnduseerde antitumor-reaksie verbeter deur die werwing van CD8-sitotoksiese T-selle in die gewasplekke te verhoog^{11, 12}. 2-DG het ook LPS-gedrewe oksidatiewe stres en kapillêre skade in longe verminder, asook vermindering in inflammatoriese sitokiene¹³. 'n Aantal kliniese proewe is uitgevoer met 2-DG as 'n teenkankermiddel alleen en in kombinasie met ander middels en die veilige dosis is verminder tot 63mg/kg. Buiten hierdie dosis is kardiale newe-effekte gesien, soos QT-verlenging. Daar is waargeneem dat deurlopende intraveneuse infusie beter resultate gelewer het met betrekking tot doeltreffendheid en minder newe-effekte in vergelyking met 2-DG wat oraal gegee is. 

Die eienskap van 2-DG om glikolise en vervolgens virale replikasie te inhibeer soos hierbo genoem, tesame met die feit dat immuunselle (monosiete en makrofage) in longe hoogs glikolities word tydens COVID-19-siekte^{14, 15}, is deur verskeie groepe uitgebuit om SARS CoV-2 replikasie as 'n byvoegsel met lae dosis bestralingsterapie te bekamp¹⁶ of 2-DG op sy eie^{17, 18}. 2-DG alleen is in twee kliniese proewe gebruik^{17, 18}, geborg deur Dr Reddy se laboratoriums en INMAS, DRDO, Nieu-Delhi. 2-DG is gekies vir proewe gebaseer op sy in vitro inhibisie potensiaal teenoor SARS CoV-2. Een van die proewe was 'n fase II proewe waarin 'n totale dosis van 63mg/kg/dag (45mg/kg/dag in die oggend en 18mg/kg/dag in die aand) mondelings gegee is vir 'n totaal van 28 dae tot 110 vakke¹⁷. Deur 'n radiospoorder te gebruik, het 18FDG (fludeoksiglukose) met PET (Positron Emission Tomography) ophoping van radio-gemerkte 18FDG in die ontsteekte longe van pasiënte wat deur COVID-19 geraak is, getoon. Dit kan wees as gevolg van die hoë metaboliese aktiwiteit wat in longe gesien word as gevolg van die SARS CoV-2 infeksie en die voorkeur akkumulasie van 2-DG kan lei tot inhibisie van glikolise, wat weer kan lei tot inhibisie van virale replikasie. Hierdie studie is in September 2020 voltooi. Nog 'n fase III-proef is in Januarie 2021 begin waarin 'n dosis van 90mg/kg/dag (45mg/kg/dag in die oggend en 45mg/kg/dag in die aand) oraal toegedien sal word vir 'n totaal van 10 dae tot 220 vakke¹⁸. Hierdie proef sal na verwagting teen September 2021 voltooi wees. 

Die gebruik van 2-DG is egter deur die Indiese reguleerder toestemming gegee vir gebruik in matige tot ernstige COVID-19-pasiënte. As die kliniese proewe voldoen aan die minimum vereiste vlakke van veiligheids- en doeltreffendheiddata, kan 2-DG goedgekeur word as 'n middel wat vir matige tot ernstige COVID-19-pasiënte gebruik word. 

Kan 2-DG, sodra dit as 'n geneesmiddel goedgekeur is, 'n plaasvervanger word vir antivirale middels wat onlangs gebruik word vir Covid-19? Mag of mag nie, want die antivirale middels is spesifiek vir die virus wat geteiken word met minimale effek op andersins gesonde selle. Aan die ander kant kan 2-DG 'n bietjie uitwerking op gesonde selle hê as gevolg van sy werkswyse. 2-DG is egter meer koste-effektief in vergelyking met anti-virale middels. Dit het beduidende implikasies in terme van die verbetering van toegang tot anti-COVID-19 medikasie vir hulpbronbeperkte instellings, veral gegewe die feit dat entstowwe en anti-virale dwelms sal waarskynlik nie binnekort beskikbaar wees nie weens hoë koste- en aanbodbeperkings vir 'n groot deel van die wêreldbevolking. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Verwysings:  

1. Nirenberg MW, en Hogg J F. Inhibisie van anaërobiese glikolise in Ehrlich askites tumorselle deur 2-deoksie-D-glukose. Kanker Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effekte van glukose-analoë (2-Deoxy-D-glukose, 2-Deoxy-D-galaktose) op eksperimentele gewasse. J. Natl. Kanker Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, en Burk D. Sekere metaboliese en farmakologiese effekte by kankerpasiënte wat infusies van 2-deoksie-D-glukose gegee word. J. Natl. Kanker Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V en Menon M. Effekte van 2-deoksie-D-glukose op glikolise, proliferasiekinetika en bestralingsreaksie van menslike kankerselle. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fis. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibisie van gevestigde rotfibrosarkoomgroei deur die glukose-antagonis 2-deoksie-D-glukose. Chirurgie. 1987 Aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effekte van 2-deoksiglukose op dwelm-sensitiewe en dwelm-weerstandige menslike borskanker selle: toksisiteit en magnetiese resonansie spektroskopie studies van metabolisme. Kanker Res. 1990 1 Feb;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Groter selsiklus-inhibisie en sitotoksisiteit geïnduseer deur 2-deoksie-D-glukose in tumorselle wat onder hipoksiese versus aërobiese toestande behandel word. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Die wonders van 2-deoksie-D-glukose. IUBMB Lewe. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluering van 2-deoksi-D-glukose as 'n chemoterapeutiese middel: meganisme van seldood. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Onder normoksie ontlok 2-deoksie-D-glukose seldood in geselekteerde tumortipes, nie deur inhibisie van glikolise nie, maar deur inmenging met N-gekoppelde glikosilering. Mol. Kanker Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombinasie van glikolise inhibisie met chemoterapie lei tot 'n antitumor immuunrespons. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterisering van die effek van 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) op die immuunstelsel  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Voorkom Patogeen-gedrewe akute inflammasie en geassosieerde toksisiteit. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A en Azizi Z. Gemik op glukosemetabolisme vir behandeling van COVID-19. SIG Transduksie Doel En daar 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Verhoogde glukosevlakke bevoordeel SARS-CoV-2-infeksie en monosietreaksie deur 'n HIF-1α/glikolise-afhanklike as. Selmetabolisme. 32(3), UITGAWE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. 'n Kombinatoriese benadering van 'n polifarmakologiese adjuvans 2-deoksie-D-glukose met lae dosis bestralingsterapie om die sitokienstorm in COVID-19-bestuur te onderdruk. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Kliniese Proewe Registry 2021. Fase II-studie om die veiligheid en doeltreffendheid van 2-Deoxy-D-Glucose in COVID-19 pasiënte te evalueer (CTRI/2020/06/025664). Aanlyn beskikbaar by http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Kliniese proefregister 2021. 'n Ewekansige kliniese studie met twee behandelingsgroepe om die doeltreffendheid en veiligheid van studiemiddel 2-Deoxy-D-Glucose met SOC te evalueer in vergelyking met SOC alleen in die behandeling van matige tot ernstige COVID-19 pasiënte. (CTRI/2021/01/030231). Aanlyn beskikbaar by http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***