2-Deoxy-D-Glucose (2-DG): 'n Potensieel geskikte anti-COVID-19-middel

2-Deoksi -D- Glukose (2-DG), 'n glukose-analoog wat glikolise inhibeer, het onlangs Noodgebruiksmagtiging (EUA) in Indië ontvang vir die behandeling van matige tot ernstige COVID-19-pasiënte. Die molekule is breedvoerig nagevors en in kliniese proewe gebruik vir sy kankerwerende eienskappe. Benewens die gebruik daarvan as 'n antikankermiddel, is daar getoon dat 2-DG ook anti-inflammatoriese eienskappe het. Daar is gehipotetiseer dat 2-DG gebruik kan word om ernstige longontsteking wat deur die SARS CoV-2-virus veroorsaak word, te behandel, gebaseer op PET-skanderingsdata oor die ophoping van 18FDG (’n radiotracer 2-DG-analoog) in die ontsteekte longe van COVID-19-pasiënte. Onlangs is noodgebruiksmagtiging deur die Indiese reguleerder gegee op grond van 'n fase 2-proef (data nie in die publieke domein beskikbaar nie). Die gebruik van 2-DG het beduidende implikasies in terme van die verbetering van toegang tot anti-COVID-19-medikasie vir hulpbronbeperkte omgewings, veral gegewe die feit dat entstowwe en antivirale middels waarskynlik nie binnekort beskikbaar sal wees nie weens hoë koste en voorraadbeperkings vir 'n groot deel van die wêreldbevolking.

Glukosemolekule is van ouds af deur die natuur gekies as 'n hoofbron van energie vir byna al die lewende selle en bevat elemente wat nodig is vir selgroei en -vermeerdering. Al hierdie lewende selle ondergaan glukosemetabolisme (glikolise) wat versterk word in siektes soos kanker, virale infeksie, ouderdomsverwante siektes, neuronale siektes soos epilepsie en ander. Dit maak 'n pertinente saak vir 'n analoog van glukose, bekend as 2-deoksie-D-glukose (2-DG) om as 'n interfererende molekule gebruik te word om glukosemetabolisme te blokkeer.  

2-DG doen die afgelope 6 dekades die rondte. Navorsing wat in die jare 1958-60 uitgevoer is, het getoon dat 2-DG nie net 'n inhiberende effek op glikolise ¹ en op soliede en oorplantbare gewasse in muise ² het nie , maar ook 'n voordelige effek op kankerpasiënte ^3. Sedertdien is 'n oorvloed navorsing gedoen met behulp van 2-DG vir die voorkoming van kanker en gewasvorming ^4-7 , insluitend talle kliniese proewe. Die 2-DG-molekule het egter nog nie die lig gesien in terme van 'n goedgekeurde middel deur die regulerende owerhede nie.

2-DG inhibeer nie net glikolise as 'n analoog van glukose nie, maar tree ook op as 'n analoog van mannose deur in te meng met N-gekoppelde glikosilering. Dit lei tot verkeerd gevoude proteïene wat tot ER-stres lei. Dit maak dit moontlik om 2-DG te gebruik teen kankers wat onder normoksiese sowel as hipoksiese toestande groei ^8. Daarbenewens is getoon dat 2-DG outofagie en apoptose in verskeie tumorseltipes veroorsaak ^{9, 10.} 2-DG speel ook 'n rol in die inhibering van virale replikasie in die geval van Kaposi se sarkoom-geassosieerde herpesvirus (KSHV) deur in te meng met genoomreplikasie en virionproduksie te voorkom ^7. Met betrekking tot sy antikankerrol, is getoon dat 2-DG angiogenese sowel as metastase inhibeer. Interessant genoeg speel 2-DG 'n belangrike rol in die aktivering van die immuunstelsel. Aangesien glikosilering 'n belangrike rol speel in antigeenherkenning deur die immuunstelsel en die feit dat 2-DG N-gekoppelde glikosilering inhibeer, kan dit die antigenisiteit van tumorselle moduleer. Daar is getoon dat 2-DG die etoposied-geïnduseerde antitumorrespons verbeter deur die werwing van CD8 sitotoksiese T-selle in die tumorplekke te verhoog ^{11, 12.} 2-DG het ook LPS-gedrewe oksidatiewe stres en kapillêre skade in die longe verminder, asook 'n vermindering in inflammatoriese sitokiene ^13. 'n Aantal kliniese proewe is uitgevoer met behulp van 2-DG as 'n antikankermiddel alleen en in kombinasie met ander middels, en die veilige dosis is vernou tot 63 mg/kg. Benewens hierdie dosis is kardiale newe-effekte soos QT-verlenging gesien. Daar is waargeneem dat deurlopende intraveneuse infusie beter resultate gelewer het met betrekking tot doeltreffendheid en minder newe-effekte in vergelyking met 2-DG wat oraal gegee word.

Die eienskap van 2-DG om glikolise en gevolglik virale replikasie te inhibeer, soos hierbo genoem, tesame met die feit dat immuunselle (monosiete en makrofage) in die longe hoogs glikolities word tydens COVID-19-siekte ^{14, 15} , is deur verskeie groepe uitgebuit om SARS CoV-2-replikasie as 'n adjuvant met lae dosis bestralingsterapie ¹⁶ of 2-DG op sy eie ^{17, 18 te bestry. 2-DG alleen is in twee kliniese proewe 17, 18} gebruik , geborg deur Dr. Reddy se laboratoriums en INMAS, DRDO, Nieu-Delhi. 2-DG is gekies vir proewe gebaseer op sy in vitro-inhibisiepotensiaal teenoor SARS CoV-2. Een van die proewe was 'n fase II-proef waarin 'n totale dosis van 63 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag in die oggend en 18 mg/kg/dag in die aand) oraal gegee is vir 'n totaal van 28 dae aan 110 proefpersone ¹⁷ . Deur gebruik te maak van 'n radiotracer, het 18FDG (fludeoksiglukose) met PET (Positronemissietomografie) die ophoping van radiogemerkte 18FDG in die ontsteekte longe van pasiënte wat deur COVID-19 geraak word, getoon. Dit kan wees as gevolg van die hoë metaboliese aktiwiteit wat in die longe gesien word as gevolg van die SARS CoV-2-infeksie, en die voorkeur-ophoping van 2-DG kan lei tot inhibisie van glikolise, wat weer kan lei tot inhibisie van virale replikasie. Hierdie studie is in September 2020 voltooi. Nog 'n fase III-proef is in Januarie 2021 begin waarin 'n dosis van 90 mg/kg/dag (45 mg/kg/dag in die oggend en 45 mg/kg/dag in die aand) oraal gegee sal word vir 'n totaal van 10 dae aan 220 proefpersone ^18. Hierdie proef sal na verwagting teen September 2021 voltooi wees.

Die gebruik van 2-DG is egter deur die Indiese reguleerder toestemming gegee vir gebruik in matige tot ernstige COVID-19-pasiënte. As die kliniese proewe voldoen aan die minimum vereiste vlakke van veiligheids- en doeltreffendheiddata, kan 2-DG goedgekeur word as 'n middel wat vir matige tot ernstige COVID-19-pasiënte gebruik word. 

Kan 2-DG, sodra dit as 'n middel goedgekeur is, 'n plaasvervanger word vir antivirale middels wat onlangs vir COVID-19 gebruik word ? Mag dit wees of nie, want die antivirale middels is spesifiek vir die virus wat geteiken word met minimale effek op andersins gesonde selle. Aan die ander kant kan 2-DG 'n klein effek op gesonde selle hê as gevolg van die werkingsmeganisme daarvan. 2-DG is egter meer koste-effektief in vergelyking met antivirale middels. Dit het beduidende implikasies in terme van die verbetering van toegang tot anti-COVID-19-medikasie vir hulpbronbeperkte omgewings, veral gegewe die feit dat entstowwe en antivirale middels waarskynlik nie binnekort beskikbaar sal wees nie weens hoë koste en voorraadbeperkings vir 'n groot deel van die wêreldbevolking.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Verwysings:  

1. Nirenberg MW, en Hogg J F. Inhibisie van anaërobiese glikolise in Ehrlich askites tumorselle deur 2-deoksie-D-glukose. Kanker Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Effekte van glukose-analoë (2-Deoxy-D-glukose, 2-Deoxy-D-galaktose) op eksperimentele gewasse. J. Natl. Kanker Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, en Burk D. Sekere metaboliese en farmakologiese effekte by kankerpasiënte wat infusies van 2-deoksie-D-glukose gegee word. J. Natl. Kanker Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V en Menon M. Effekte van 2-deoksie-D-glukose op glikolise, proliferasiekinetika en bestralingsreaksie van menslike kankerselle. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fis. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Inhibisie van gevestigde rotfibrosarkoomgroei deur die glukose-antagonis 2-deoksie-D-glukose. Chirurgie. 1987 Aug;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Effekte van 2-deoksiglukose op dwelm-sensitiewe en dwelm-weerstandige menslike borskanker selle: toksisiteit en magnetiese resonansie spektroskopie studies van metabolisme. Kanker Res. 1990 1 Feb;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Groter selsiklus-inhibisie en sitotoksisiteit geïnduseer deur 2-deoksie-D-glukose in tumorselle wat onder hipoksiese versus aërobiese toestande behandel word. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Die wonders van 2-deoksie-D-glukose. IUBMB Lewe. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluering van 2-deoksi-D-glukose as 'n chemoterapeutiese middel: meganisme van seldood. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Onder normoksie ontlok 2-deoksie-D-glukose seldood in geselekteerde tumortipes, nie deur inhibisie van glikolise nie, maar deur inmenging met N-gekoppelde glikosilering. Mol. Kanker Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombinasie van glikolise inhibisie met chemoterapie lei tot 'n antitumor immuunrespons. Proc. Natl. Acad. Wetenskap. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterisering van die effek van 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) op die immuunstelsel  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Voorkom Patogeen-gedrewe akute inflammasie en geassosieerde toksisiteit. Innovation in Aging, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A en Azizi Z. Gemik op glukosemetabolisme vir behandeling van COVID-19. SIG Transduksie Doel En daar 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Verhoogde glukosevlakke bevoordeel SARS-CoV-2-infeksie en monosietreaksie deur 'n HIF-1α/glikolise-afhanklike as. Selmetabolisme. 32(3), UITGAWE 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. 'n Kombinatoriese benadering van 'n polifarmakologiese adjuvans 2-deoksie-D-glukose met lae dosis bestralingsterapie om die sitokienstorm in COVID-19-bestuur te onderdruk. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Kliniese Proewe Registry 2021. Fase II-studie om die veiligheid en doeltreffendheid van 2-Deoxy-D-Glucose in COVID-19 pasiënte te evalueer (CTRI/2020/06/025664). Aanlyn beskikbaar by http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Kliniese proefregister 2021. 'n Ewekansige kliniese studie met twee behandelingsgroepe om die doeltreffendheid en veiligheid van studiemiddel 2-Deoxy-D-Glucose met SOC te evalueer in vergelyking met SOC alleen in die behandeling van matige tot ernstige COVID-19 pasiënte. (CTRI/2021/01/030231). Aanlyn beskikbaar by http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***